[发明专利]一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物

说明书

本申请提供了一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，包括帕立骨化醇和硝唑尼特和/或其类似物，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的应用，以及用于制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。

技术领域

本申请涉及抗病毒药物技术领域，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的化合物、药物组合物及其应用。

背景技术

人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。

乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。

帕立骨化醇(Paricalcitol)是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链(D2)和A环(19－nor)进行修饰。临床前研究及体外试验研究显示，帕立骨化醇需通过与维生素D受体(VDR)结合，引发维生素D反应通路的选择活化产生生物学作用。维生素D与帕立骨化醇可以通过抑制甲状旁腺激素(PTH)的合成与分泌，降低PTH水平。

硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，其实际的作用机制虽尚未弄清，但被认为与抑制丙酮酸盐，铁氧化还原蛋白氧化还原酶的酶依赖性电子转移反应有关，后者对厌氧能量代谢至为重要。本品除了对隐孢子虫和肠贾第鞭毛虫之外，还对许多肠寄生虫，如贝氏等孢子虫、阿米巴原虫、人蛔虫、钩虫、毛首鞭虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫和肝片吸虫均有活性。

发明内容

本申请提供了一种药物组合物，包括维生素D类似物，以及硝唑尼特和/或其类似物，及其用于制备治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述药物组合物特别用于降低HBsAg水平。

发明人意外发现，维生素D类似物，与硝唑尼特和/或其类似物的组合能够产生协同作用，特别是在降低HBsAg水平方面，产生了强于二者任何一个，并且优于二者叠加的效果。特别是在当前抗乙肝药物核苷类似物所不能降低的s抗原方面，本申请的组合物有希望清除s抗原，达到清除乙肝病毒的效果，甚至达到完全治愈。

在一个实施方式中，所述维生素D类似物包括帕立骨化醇。

在一个实施方式中，所述硝唑尼特的类似物包括替唑尼特和氘代的硝唑尼特。

氘代的硝唑尼特的实例包括但不限于如下几种及其氘代方案组合：