[发明专利]一种生物医用聚(4-羟基丁酸酯)可吸收手术缝合线及其制备方法

说明书

一种生物医用聚（4‑羟基丁酸酯）可吸收手术缝合线及其制备方法。本发明属于生物医用可吸收手术缝合线制备的技术领域，提供了一种以国产自主创新的生物医用原料和工艺技术制备高强度、功能性、可吸收手术缝合线的方法。解决了我国大多数生物医用材料依靠进口、医疗器械制备技术壁垒，从根本上打破国外垄断。本发明采用的原料为：生物医用级聚(4‑羟基丁酸酯)(P4HB)90～95份、成核诱导剂1‑3份、天然抗氧剂1‑2份、扩链剂0‑2份。首先采用合适的工艺温度和剪切条件制备得到P4HB改性料，进而采用熔融纺丝法经过二级拉伸以及表面喷涂涂层制备得到不同规格的手术缝合线丝材。本发明与进口生物发酵法得到的P4HB缝合线有近似的力学性质，且成本低、质量稳定，具有更优异的人体相容性和体内降解性。

技术领域

本发明涉及生物医用材料制备技术领域，具体涉及一种新型生物基聚(4-羟基丁酸酯)可吸收缝合线及其制备方法。

背景技术

目前在临床应用的手术缝合线分为可吸收和不可吸收两大类，可吸收手术缝合线，既能为机体提供暂时的支架和屏障，又能通过降解吸收而避免体内的排异反应、非感染性炎症及其他不良反应，同时降低二次手术的风险，在临床医学上和其它手术缝合线相比较，具有明显的优势，是手术缝合线未来主要的发展方向。目前临床上化学合成的可吸收聚酯手术缝合线材料，包括聚乙交酯(PGA)、乙交酯与己内酯共聚物、乙交酯与丙交酯共聚物、聚对二氧杂环己酮(PDO)等。这些产品相关知识产权专利及市场大都是被美国强生公司、德国贝朗公司、澳大利亚戴乃克公司等少数工业国家公司所占据。中国国内产销的可吸收缝合线以羊肠线、胶原线为主，技术相对简单，但是制造工艺以及抗原性问题、降解速率快的问题一直难以解决。2016年全球手术缝合线市场总营业收入约为36亿美元，可吸收缝合线占比为60％，合成材料产品收入占可吸手术线营业的约67％，且呈上涨趋势。然而，目前我国对可吸收手术缝合线原材料的需求主要依靠进口，同时手术缝合线的制备技术目前也难以解决。作为一个快速发展的高端生物医用材料，迫切需要发展具有自主知识产权的技术和工艺，来打破国外垄断，实现自主创新并产业化。

聚羟基烷酸酯(PHAs)是一类由微生物通过各种碳源发酵而合成的不同结构的脂肪族共聚聚酯，PHA具有特殊的生物可降解性、气体相隔性、生物组织相容性、抗凝血性、疏水性、光学异构性等特点，在作为高端的生物医用材料应用于医疗器械、组织工程和药物载体等领域具有独特的优势。聚(4-羟基丁酸酯) (P4HB)是PHA类材料中综合性能最好的新一代产品，目前仅能由美国Tepha 公司通过微生物发酵法少量生产。由生物发酵法P4HB为原料制备的新一代可吸收手术缝合线已经被美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于临床治疗，其相比于现有的PGA、PLGA和PDO等手术缝合线常用材料，具有更好的生物相容性，降解产物在体内代谢快，其在体内降解时不会造成组织局部高酸性环境，从而避免了非细菌性组织炎症的发生；同时，P4HB手术缝合线具有更高的力学强度和断裂伸长率，具有更好的结结(打结)性质，此外，其在体内降解时，相比于PDO缝合线，能在更长时间内保持较高的力学强度。但是，生物发酵法专利美国独有，且具有工艺流程复杂，所得产物纯化困难，残留生物物质易引起机体免疫反应等缺点，因此限制了其大规模应用。

P4HB也可以由化学合成法得到，具有工艺简单、副产物少、合成产物分子量高、分子量及其分布可控等优点，并且其所用原料γ-丁内酯(γ-butyrolactone，γ-BL)是一种常见的工业溶剂，其上游产品丁二酸在美国能源部提出的十二种生物基平台化合物中位列首位，可从糖类等可再生生物质得到。然而，五元环内酯的开环聚合一直是化学合成中的一大挑战，γ-BL长期以来在教科书和文献中均被认为是不可聚合的单体。这主要是因为γ-丁内脂及其衍生物的五元环结构具有较小的环张力，在开环聚合过程中的焓变很小，加上较大的聚合熵，导致常规条件下聚合过程中吉布斯自由能往往为正值。近年来，我司和青岛科技大学合作团队在该领域实现了突破，利用自主研发的二元催化体系实现了高分子量聚(γ- 丁内酯)的合成，如发明专利CN 107722250 B、CN 109627429 A，与生物发酵法得到的P4HB有近似的力学性质，为开发具有完全自主知识产权的P4HB高端可吸收手术缝合线提供了基础。

发明内容