[发明专利]DUSP5在制备预防、缓解和/或治疗骨质疏松药物中的应用

说明书

本发明公开了一种双特异性磷酸酶DUSP5在预防、缓解和/或治疗骨质疏松中的应用。本发明发现DUSP5基因具有能够治疗骨质疏松的作用。基于DUSP5在治疗骨质疏松疾病中的作用，其可用于制备预防、缓解和/或治疗骨质疏松和/或其他成骨功能障碍性疾病的药物。基于DUSP5的连接结构域是发挥促骨髓间充质干细胞成骨分化的关键调控部位，后续有望通过仅合成DUSP5的连接结构域多肽片段或者类似物，更加方便有效，成本更低地实现成骨功能障碍性疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及基因的功能与应用领域，具体涉及双特异性磷酸酶5(Dualspecificity phosphatase 5,DUSP5)作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗骨质疏松的药物中的应用。

背景技术

成骨细胞介导的骨生成和破骨细胞介导的骨吸收共同调节骨稳态的维持。一些疾病因素和增龄性变化会导致骨生成减少或者骨破坏增加，引起骨密度和骨量的下降，骨微结构破坏，导致骨质疏松，骨折风险增加。在中国,骨质疏松症已跃居常见病、多发病的第七位,且发病率逐年上升。根据病因，骨质疏松分为原发性和继发性骨质疏松。女性绝经后5～10年内会由于雌激素水平的下降，导致成骨细胞活性和数量显著降低，胶原蛋白合成被抑制，而骨吸收被显著激活，从而出现骨量迅速丢失现象。随着人类平均寿命的延长及老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为人类日益重要的健康问题，其治疗花费高，并发症多，患者生存质量差，给家庭和社会带来沉重负担。

目前临床上常用来治疗骨质疏松的药物主要有基本补充剂、抑制骨吸收药物和促骨形成药物这几大类。药物治疗的基础药物主要有钙剂和维生素D。临床上，抑制破骨细胞的骨吸收是主要的治疗措施，药物主要是双磷酸盐、雌激素及其受体调节剂、降钙素。甲状旁腺激素为促骨形成药物。钙剂的单纯应用效果不明显，其常见的不良反应有胃肠道刺激症状、便秘等；维生素D补充过量会引起维生素D中毒。双磷酸盐长期应用会导致骨转换抑制、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、颌骨骨髓炎等不良反应；雌激素除作用于骨外，还作用于全身其他器官，增加了乳腺及子宫癌的风险；降钙素不良反应包括面部或躯体皮肤潮红、恶心、呕吐等。甲状旁腺素的不良反应包括恶心、头痛、关节痛等不适；氟化物的应用可以促进新骨形成，但长期应用会导致钙化缺陷。因此，研发副作用小、能靶向促进骨生成的治疗骨质疏松药物将具有深切的社会和医学意义。

骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs)具有多向分化潜能，促进BMMSCs成骨向分化是治疗骨代谢性疾病的有效方法。多种信号通路参与调控BMMSCs成骨向分化，而蛋白磷酸化在信号通路活化中发挥重要作用。蛋白磷酸化是由激酶和磷酸酶催化的可逆的动态过程。DUSPs是一类特殊的磷酸酶，既可以去酪氨酸残基磷酸化又可以去丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，在多种生理、病理过程，包括骨稳态中发挥重要作用。DUSP5是DUSPs家族中的一员，研究表明DUSP5可通过抑制破骨缓解关节炎症，而目前尚未见DUSP5与成骨分化相关的文献报导，且未见DUSP5在制备促进骨生成药物方面的报导。

发明内容

针对现有治疗骨质疏松药物存在的上述缺陷，本发明提供了DUSP5在制备促进骨生成药物中的应用。本发明首次证实了DUSP5具备体内对抗骨质疏松的潜力，为骨生成异常疾病，如骨质疏松的治疗提供了新思路。

为了解决上述技术问题，本发明以雌激素缺乏性骨质疏松小鼠为试验对象，通过向骨质疏松小鼠尾静脉注射Dusp5纯化慢病毒后，可以促进鼠骨髓间充质细胞(mouse bonemarrow mesenchymal stromal cells,mBMMSCs)成骨分化，增加雌激素缺乏性骨质疏松小鼠的骨密度、骨体积分数、骨小梁厚度及数量，降低骨表面积与骨体积之比及骨小梁分离度，从而达到治疗雌激素缺乏性骨质疏松的效果。本发明首次证实了DUSP5通过促进骨质疏松小鼠mBMMSCs成骨分化能力的恢复，进而减少骨质丢失。