[发明专利]作为TRK抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物

说明书

本发明涉及作为TRK抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物，属于。本发明手性二芳基大环化合物的结构如通式(I)所示，具有良好且专一的TRK家族蛋白酪氨酸激酶抑制活性。

技术领域

本发明属于化学医药领域，本发明涉及作为TRK抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)家族的三个成员TRKA(NTRK1编码)、TRKB(NTRK2编码)和TRKC(NTRK3编码)属于受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase，RTKs)，是跨膜蛋白。这些激酶主要在神经元组织中表达，并由神经营养因子激活，在调节细胞的生存、增殖、神经前体的命运、轴突和树突的生长和模式形成中发挥重要作用；神经营养因子是特异性配体，分别是TRKA的神经生长因子(NGF)配体、TRKB的脑源性生长因子(BDGF)配体和NT-4/5配体、TRKC的NT3配体。(Annual Review ofBiochemistry,2003.72:609-642)。

TRK受体家族在神经元的生长发育中起着重要作用，重新排列的状态却可能驱动恶性肿瘤。基因融合产生的嵌合TRK蛋白，或导致激酶结构域的过表达，或具有激酶功能的组成活性。这种重新排列状态，无论是通过点突变、染色体重排和基因融合，还是基因缺失，都会导致自发的配体独立二聚体化和随后的信号转导激活(Cancer Cell,2004.6(4):347-360)。NTRK重排和融合在多种类型的肿瘤中都有不同的但是整体较低的比例的病例被发现。在TRK激活的多种分子机制中，NTRK基因染色体易位是研究最多的(Esmo Open,2016.1(2)；Cancer Discovery,2015.5(1):25-34)。通常，由于染色体重排，NTRK基因的3’区域与伴侣基因的5’区域连接在一起(PharmacologyTherapeutics,2017.173:58-66)。NTRK基因融合、点突变和框内缺失突变产生一种不依赖配体的组成性激活的蛋白，具有致癌潜力(Molecular and cellular biology,1990.10(8):4202-4210；Journal of ThoracicOncology,2015.10(12):1670-1674)。由于细胞外结构域的结构或功能性缺失，这些基因异常难以通过抗体治疗等手段进行调控(Annual Review of Neuroscience,2003.26:299-330)，而小分子抑制剂已成为一种有前景的方法(Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America,1987.84(19):6707-6711；Oncogene,1998.16(6):809-816)。

拉罗替尼(Larotrectinib)由Loxo Oncology与Bayer AG合作开发，用于治疗具有NTRK基因融合的成人和儿童癌症患者；其是一种高选择性、强效的TRKA、TRKB和TRKC抑制剂(体外50％抑制常数5～11nmol/L)，对其他激酶和非激酶靶点的活性几乎无活性，属于具有ATP竞争性，并与ATP结合位点结合的第一代I型TRK抑制剂(Journal of MedicinalChemistry,2019.62(4):1731-1760；Drugs,2019.79(2):201-206)。该化合物可诱导细胞G1期的细胞周期阻滞和KM-12细胞的凋亡(Nature Medicine,2013.19(11):1469-+)。2018年11月26日，拉罗替尼获得全球首次批准，在美国成人和儿科患者中进行1期和2期临床试验；这些患者的筛选条件包括：患有没有获得性耐药突变的NTRK基因融合的固体肿瘤，转移或手术切除可能导致严重的发病率，没有令人满意的替代疗法或在治疗后有进展(Journalof Medicinal Chemistry,2019.62(4):1731-1760)。