[发明专利]阿齐瑞格三氮唑衍生物及其抗乳腺癌用途

说明书

阿齐瑞格三氮唑衍生物及其抗乳腺癌用途。本发明属于医药技术领域，具体是晚期糖基化终产物受体抑制剂的合成及其在抗乳腺癌方面的应用。本发明对阿齐瑞格结构进行骨架跃迁，用1，2，4‑三氮唑替换原结构的二氮唑，然后再进行结构衍生。体外药理活性实验结果表明部分衍生物有较好的对人类三阴性乳腺癌细胞系SUM149的生长抑制作用，IC₅₀值为μM到nM级别，活性最好的化合物为0.220±0.034μM；其余化合物则细胞毒活性较低，在最大测试浓度(10μM)下的抑制率＜50％。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是晚期糖基化终产物受体抑制剂的合成及其在抗乳腺癌方面的应用。

背景技术

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是一种在细胞膜上的免疫球蛋白，属于模式识别受体。RAGE广泛存在于多种细胞，在单核巨噬细胞、血管内皮细胞、肿瘤细胞、肾系膜细胞、神经细胞及平滑肌细胞等组织中普遍表达。目前已有许多文献证明，RAGE与乳腺癌的发生、发展、转移等过程有着密切关系，随着乳腺癌的生长、转移、复发等恶性进展，RAGE的标记信号明显增加。RAGE 相关受体与乳腺癌关系的临床试验(NCT02103387)结果表明两者有较强相关性。可见阻断RAGE对乳腺癌的预防和治疗有着重要意义，已成为包括抗乳腺癌药物在内的多种药物研发的新兴靶点。

阿齐瑞格(Azeliragon，曾用代号PF-04494700或TTP488，CAS号： 603148-36-3)，结构式如下，是正处在临床试验中的RAGE抑制剂。

阿齐瑞格的研发公司申请了专利进行保护，其中，专利WO200307592申请了如下所示化合物专利：

式中，R1为-氢、-芳基、-杂环基、-烯基、环烷基、-烷基、-亚烷基-芳基、 -亚烷基-环烷基或-G1-G2-G3-R5，

其中，G1和G3独立地选自下组中：亚杂环基、亚芳基、亚烷基、亚环烷基、亚杂芳基和直接键；

G为亚烷基、-O-、-C(O)、-CO₂-、或直接键；和

R3为氢或烷基；

R5为氢、芳基或烷基；和

R102和R104独立地选自下组中：

a)-芳基；b)-杂芳基；c)-亚烷基-芳基；

d)-Y₄-NR₂₃R₂₄；e)-Y₄-NH-C(＝NR₂₅)NR₂₃R₂₄。

专利WO2011041198申请了如下所示化合物专利：

式中，R1和R2独立地选自下组中：-CH₃，-CH₂CH₃，-CH(CH₃)₂， -CH₂CH₂CH₃；

Q1选自：-CH₂OCH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₂CH₃。