[发明专利]4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备

说明书

本发明涉及4‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶的制备。具体为1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]‑3‑氮杂环丁烷乙腈在酸作用下发生化学反应，实现4‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶的制备。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备。

背景技术

巴瑞克替尼(Baricitinib,LY3009104或INCB028050)，商品名：Olumiant，是由EliLilly 与Incyte公司合作研发的一种选择性、可逆性Janus激酶JAK1和JAK2抑制剂，IC₅₀分别为5.9nM和5.7nM。目前临床上开发用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性肠炎(UC)、斑秃等。2017年2月，巴瑞克替尼获得欧盟批准，作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个 JAK抑制剂。2018年6月，美国FDA批准了巴瑞克替尼上市，用于治疗罹患中度至重度类风湿关节炎。

另外，2020年2月，《柳叶刀》发布通讯文章，指出巴瑞替尼可以作为2019-nCoV急性呼吸系统疾病的潜在治疗方案。2020年10月，礼来制药与因赛特医疗共同宣布，最新数据显示巴瑞替尼联合瑞德西韦对比瑞德西韦单药，缩短了2019新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)患者的恢复时间、提高了临床获益。2020年11月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准礼来制药巴瑞替尼的EUA(紧急使用授权)，与瑞德西韦联用后用于成年住院患者、2岁及以上的儿童住院患者，这些患者为疑似或实验室确诊的2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例并需要辅助供氧、侵入性机械通气或体外膜氧合(ECMO)。

巴瑞克替尼化学英文名为： 1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H- pyrazol-1-yl]-3-azetidineacetonitrile,中文名称：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈。CAS：1187594-09-7，分子式为C₁₆H₁₇N₇O₂S，该药物分子中含有吡咯并嘧啶、吡唑、氮杂环丁烷核心结构片段和拥有一个季碳中心，其结构式如下：

2007年Incyte公司首次报道巴瑞克替尼的合成方法(US20070135461/WO2009114512)，并对巴瑞克替尼的结构进行专利保护，如下：

其中，L＝SO₂或CO；R¹＝(非)取代烷基、环状烷基、苯基、5，6-元杂芳香基、吲哚基等。从N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和氰甲基磷酸二乙酯出发经过一系列反应，包括： Wittig-Horner反应，Suzuki偶联反应，Michael加成反应以及保护及的脱除及保护等步骤合成巴瑞克替尼。具体路线如下：

2016年，有文献(Journal ofChemical Research,2016,40,205-208.)报道对原研专利合成路线进行优化，优化路线以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始物料，依次经过Wittig-Horner(维蒂希－霍纳尔)反应、N-Boc保护基脱除、磺酰胺化、吡唑-4-硼酸频哪醇酯的Michael加成反应，最后再和4-氯吡咯并嘧啶通过Suzuki偶联反应制备巴瑞克替尼。在合成路线中省去了对4-氯吡咯并嘧啶的SEM硅基保护和脱保护基等步骤，合成路线比较简短，总产率可以达到49％。