[发明专利]一种用于抗体药物生产的温度调控方法

说明书

本发明公开一种用于抗体药物生产的温度调控方法，包括：模型数据获取，以不同档次恒定温度分别培养抗体药物培养材料以获得培养数据；动力学建模，构建关于培养数据的Monod动力学模型，包括动力学基础方程、营养底物、细胞代谢产物、抗体产物的动力学方程；模型参数处理，计算Monod动力学模型得到动力学参数，获得抗体产物浓度与培养温度、培养时间的关系，预测得到获得最高目标抗体产物浓度所需的温度控制策略；培养温度调控，根据温度控制策略调控抗体药物的生产温度。本发明通过建立抗体药物生产工艺中参数的动力学模型，能够系统性的揭示和模拟温度对宿主细胞培养和抗体药物生产的影响，减少单次细胞培养时间和生产成本，提高抗体药物的产量和质量。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种基于动力学模型的温度调控方法，以系统性的揭示和模拟温度对宿主细胞培养和抗体药物生产的影响。

背景技术

近年来，随着生物医药产业的大力发展，抗体药物生产工艺的快速开发成为行业中亟需解决的难题。抗体药物是一类重要的治疗蛋白。在生产过程中通过控制宿主细胞的培养温度以调节其新陈代谢路径，从而获得高产量和质量的抗体药物。鉴于单次细胞培养需要使用昂贵的原材料，以及至少2-3周的时间，极少有研究报道相关的温度控制策略。现阶段行业内普遍使用“黑匣子”式的经验判断，来调控细胞培养过程中的温度。但众所周知，不同类型的宿主细胞，或者相同类型的不同亚克隆细胞的特性和习性大相径庭。现有的基于过往经验的决策，往往带来误判，给生产带来本不必要的损失。

发明内容

本发明提供一种用于抗体药物生产的温度调控方法，解决了现有技术依赖过往经验调控细胞培养温度的技术问题，通过建立抗体药物生产工艺中参数的动力学模型，以系统性的揭示和模拟温度对宿主细胞培养和抗体药物生产的影响，减少单次细胞培养时间和生产成本，提高抗体药物的产量和质量。

为了解决上述技术问题，本发明实施例提供了一种用于抗体药物生产的温度调控方法，包括以下步骤：

模型数据获取，配置相同培养条件的多组抗体药物培养材料，以不同档次的恒定温度分别培养第一预设培养时间，获得对应不同档次的恒定温度的所述抗体药物培养材料的培养数据；其中，所述培养数据至少包括宿主细胞状态指标、营养底物浓度、细胞代谢产物浓度、目标抗体产物浓度；

动力学建模，构建所述培养数据的Monod动力学模型，所述Monod动力学模型至少包括基于所述宿主细胞状态指标、所述营养底物浓度、所述细胞代谢产物浓度构建的动力学基础方程，以及营养底物、细胞代谢产物、目标抗体产物的动力学方程；

模型参数处理，对所述Monod动力学模型进行计算，得到在不同档次的恒定温度、所述第一预设培养时间的情况下关于宿主细胞生长、目标抗体药物生产、营养底物、细胞代谢产物的动力学参数，并基于所述动力学参数获得目标抗体产物浓度与培养温度、培养时间的关系，预测得到第二预设培养时间内的每一培养时刻获得最高目标抗体产物浓度所需培养温度的温度控制策略；其中，所述第二预设培养时间大于所述第一预设培养时间；

培养温度调控，根据所述温度控制策略对抗体药物的生产进行温度调控。

在本发明的其中一种实施例中，对应所述宿主细胞状态指标的细胞状态包括宿主细胞的生长和死亡；对应所述营养底物浓度的营养底物至少包括葡萄糖、谷氨酰胺和谷氨酸；对应所述细胞代谢产物浓度的细胞代谢产物至少包括乳酸、氨。

在本发明的其中一种实施例中，所述基于所述宿主细胞状态指标、所述营养底物浓度、所述细胞代谢产物浓度构建的动力学基础方程，具体为：

r_X＝(μ_G-μ_d)X