[发明专利]一种黄酮类化合物在制备胆碱酯酶抑制剂以及预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用

说明书

本发明提供了一种黄酮类化合物在制备胆碱酯酶抑制剂以及预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明提供了黄酮类化合物在制备胆碱酯酶抑制剂中的应用，所述黄酮类化合物具体为化合物Eriosematin。本发明中所述化合物Eriosematin对胆碱酯酶具有极高效的抑制活性，可以用于预防和/或治疗由于胆碱能系统损伤导致的阿尔茨海默病。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种黄酮类化合物在制备胆碱酯酶抑制剂以及预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)通常始于中年晚期或老年，是一种慢性神经退行性疾病。AD患者的大脑严重萎缩，神经细胞外部由β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和神经细胞内部由Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结，使神经元损伤死亡，神经元的不断退化导致患者在临床上表现出渐进性地记忆丧失、思维受损、定向障碍、情绪和性格变化等症状。

由于AD发病原因复杂、发病机制涉及脑内和外周多种生理变化过程，迄今为止，医学界尚未找到行之有效的预防和治疗方案。在科学家对AD的深入研究过程中，提出了多种致病机理的假说，包括胆碱能损伤假说、β-淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白假说、氧化应激以及生物金属离子稳态失衡假说、神经炎症假说、线粒体损伤假说、脑-肠轴机制假说等。

上述假说中，胆碱能损伤假说备受关注。胆碱能神经元群是参与AD的主要神经递质系统，这些神经元维持大脑皮层活动、脑血流、调节认知、学习、任务和记忆等相关活动。通过20多年来对高龄和AD患者的大脑研究，发现胆碱能神经元损伤与认知功能下降的水平密切相关。因此，科学家提出“胆碱能损伤假说”的致病机理，该假说认为脑内胆碱能传递系统的损伤是导致AD患者认知能力下降的重要原因。在神经元中，乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰转移酶的催化作用下合成，并储存在神经末端的囊体中，当细胞去极化后，ACh释放到突触间并作用于突触后膜的M受体或N受体发挥生理作用，然后被乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)水解，终止信号传导。研究表明，AD患者脑内的胆碱能神经元绝大部分被损坏，乙酰胆碱的合成分泌减少，胆碱能系统活力降低，相关通路严重阻塞，导致AD患者的认知记忆功能下降。基于该假说提出的治疗策略如乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase，AChE，inhibitor，AChEIs)、M受体激动剂或N受体激动剂旨在维持和促进未受损的胆碱能系统的活力。临床试验数据表明，仅有AChEIs表现出令人信服的治疗作用并且成功上市，如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明以及石杉碱甲。因此，AChE是抗AD药物开发的重要靶点。AChEIs最初被开发出来用于疾病症状治疗，但越来越多的研究表明AChEIs也具有保护细胞免受自由基的毒性、AP伤害、增加抗氧化剂的含量等作用，长期使用这些药物可减缓脑萎缩并产生疾病改善的益处。随着世界老年人口的急速增长，神经退变性疾病已成为一个非常严重的问题，脑中神经传递基质乙酰胆碱水平降低是导致该问题的重要原因之一，目前临床上还没有药物可以完全保护神经元，但抑制神经内部的乙酰胆碱的降解成为治疗前中期阿尔兹海默症患者的主要手段。

胆碱酯酶表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，具体为带负电荷的阴离子部位和酯解部位。依据活性中心的特点，多种抑制剂相继被研发出来，目前被批准市场上流通的胆碱酯酶抑制剂，如有机合成药物他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)等，从天然植物中发现的加兰他敏(galanthamine)和石杉碱甲(huperzine-A)等。其中的石杉碱甲便是从我国石杉属植物千层塔中分离出的新型生物碱有效单体，是一种可逆、高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够穿越血脑屏障，有很高的口服吸收利用度。从石蒜科植物分离出的生物碱加兰他敏以及豆科植物毒扁豆分离出毒扁豆碱都成为目前治疗AD病症的经典药物。开发更多种类的胆碱酯酶抑制剂，对于保证神经递质的有效传递具有一定的现实意义。

发明内容