[发明专利]FBXL2激活剂在降低EGFR驱动的癌症的耐药性的药物中的用途

说明书

本发明提供了FBXL2激活剂在降低EGFR驱动的癌症的耐药性的药物中的用途。本发明首次发现了FBXL2可以作用于EGFR，可以有效抑制EGFR耐药突变蛋白驱动的癌症耐药，可以与现有的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂联合使用，用以治疗耐药性非小细胞肺癌具有非常良好的疗效，有非常良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及FBXL2激活剂在制备降低EGFR驱动的癌症的耐药性的药物中的用途。

背景技术

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌占肺癌的85％左右。非小细胞肺癌具有发病隐匿、恶性程度较高、难以早期发现、易复发转移等特点，导致非小细胞肺癌预后非常不好，患者生存率低，生存期短。

非小细胞肺癌的病理病机非常复杂，根据发病位置的不同可以分为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌，根据发病机制不同可以分为很多不同的类型，比如常见的信号通路包括：人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。根据发病机理的不同，给予的治疗药物不同。

表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌最重要的驱动基因之一，EGFR可通过信号转导通路调节肿瘤细胞的周期，促进肿瘤细胞增殖，诱导血管生成，促进肿瘤的扩散及转移，同时可降低细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤的不断生长以及转移。具体地，EGFR的活化包括EGFR受体与配体结合，激活受体后EGFR受体发生二聚化，胞内区酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋白结合，形成信号传导蛋白复合物，同时信号传导蛋白被激活，持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。因此，以EGFR为靶点可以治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌。

EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)，是靶向于EGFR的药物。其通过选择性结合细胞内酪氨酸激酶区，竞争性抑制了EGFR与ATP的结合，抑制EGFR激酶活性，从而抑制信号转导通路的最终生物学效应，达到治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌的目的。EGFR-TKIs包括第一代、第二代和第三代EGFR-TKIs。第一代酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼(Gefitinib)，厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等；为了克服第一代EGFR-TKIs的耐药性，制药公司开发了第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼(Afatinib)，达可替尼(Dacomitinib)，凡德他尼(Vandetanib)，来那替尼(Neratinib)等；第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼(Osimertinib)，Rociletinib，Olmutinib等。

EGFR-TKIs显著地改善了晚期患者的总生存期(overall survival，OS)和生存质量，但几乎所有患者在接受治疗的同时均出现了耐药。其中，第一代EGFR-TKI药物包括吉非替尼、厄洛替尼，患者接受治疗后平均10个月左右会出现耐药，这与EGFR基因第20号外显子的密码子790位苏氨酸突变为甲硫氨酸(T790M)密切相关，T790M突变主要是通过增加ATP对EGFR活性位点的亲和力而引起了耐药性，使其在临床应用上受限；第二代不可逆抑制剂阿法替尼(Afatinib)和达可替尼(Dacotinib)通过亲电麦克加成受体与靠近EGFR-ATP结合位点的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价反应，克服了因T790M突变产生的耐药性。但是第二代EGFR-TKI抑制剂缺乏对野生型EGFR的选择性，具有较严重的皮疹和胃肠道不良反应，导致其治疗窗狭窄而限制临床应用；而第三代EGFR-TKIs(以奥希替尼为代表)为高度选择性T790M突变小分子抑制剂，但是最新发现使用奥希替尼会出现C797S突变。

因此，需要进一步研发新的药物，解决目前EGFR-TKIs耐药的问题。

发明内容

为了解决前述问题，本发明提供了一种新的降低EGFR-TKIs耐药问题的药物。