[发明专利]取代的嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途

说明书

本发明涉及取代的嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，以及所述盐或所述药物组合物在制备预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍，特别是抑郁症的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及取代的嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途，具体涉及2-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的盐、所述盐的晶型以及它们的用途，进一步涉及包含所述盐或晶型的药物组合物和其用途。

背景技术

5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。5-HT_1A受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5-羟色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在这些皮质边缘区域，5-HT_1A位于突触后膜。与此同时，5-HT_1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5-羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，继而降低投射区中5-羟色胺的活性。激活突触前膜的5-HT_1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5-羟色胺的输运(Jonathan Savitz,Irwin Lucki,WayneC.Drevets.5-HT_1A receptor function in major depressive disorder.ProgNeurobiol.2009,88(1):17-31)。

在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是对人类健康危害最大的。根据世界卫生组织(WHO)于2017年发布的《抑郁症及其他常见精神障碍》(Depression andOther Common Mental Disorders)报告，目前世界范围内预计有超过3亿人饱受抑郁症的困扰，全球平均发病率在4.4％左右。

传统的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量来治疗抑郁症。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT_1A自身受体，导致5-羟色胺的释放量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT_1A自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT_1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(Celada P,Puig M,Amargos-Bosch M,et al.,The therapeutic role of 5-HT_1A and 5-HT_2Areceptors in depression.J Psychiatry Neurosci,2004,29(4):252-65)。因此，克服5-HT_1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。

与SSRIs相比，5-HT_1A受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT_1A部分激动剂(Feiger,A.Psychopharmacol.Bull.1996,32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou,E.J.Clin.Psychopharmacol.,1998,18:465-9)。

药物活性成分的不同盐或不同的固体形式可能具有不同的性质。不同的盐和/或固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。