[发明专利]超分子光活性金属纳米抗菌药物的制备方法

说明书

本发明公开了一种超分子光活性金属纳米抗菌药物的制备方法。采用“巯基‑烯”点击化学方法，首先在唾液富组氨酸短肽(Hst‑5)末端引入可与细菌表面糖蛋白二醇结构形成动态硼酯键的苯并恶唑硼醇分子，在富组氨酸金属蛋白与卟啉衍生物的配位作用基础上，进一步通过富含组氨酸短肽(Hst‑5)、光敏剂(Ce6)和金属离子(Zn²⁺)在水相中进行超分子自组装，构筑了一种具有光活性的超分子金属纳米抗菌药物。该方法制备简便、易于控制、条件温和且无有机溶剂使用，获得的纳米抗菌剂尺寸均一、结构规整且光敏剂装载效率高，可有效诊断和清除体内耐药菌感染，为耐药菌感染疾病的治疗提供了借鉴。

技术领域

本发明涉及生物材料领域，更具体地涉及一种利用超分子配位作用在水相简便制备基于人源抗菌肽的光活性金属纳米抗菌药物的方法。

背景技术

纳米药物在生物医用领域具有广阔的应用前景。相比于小分子药物，纳米药物具有更长的体内循环时间和生理条件稳定等特点，在治疗细菌感染和肿瘤中成为人们研究的焦点。一些广泛应用的纳米载体，如胶束与囊泡，一般是由两亲性聚合物组装而成。然而由传统共价键化学合成材料往往受到聚合物本身性质的制约，合成步骤有时十分困难甚至无法得到目标产物。并且，共价键化学构建的材料往往结构相对固定，材料的功能性会受到比较大的限制，并存在载药量低、识别能力差以及细胞毒性强等问题。如何克服以上问题，并不影响材料的功能性，越来越多的研究者使用超分子化学构建纳米药物载体。

超分子化学区别于传统的基于共价键的化学，其主要基于氢键、静电作用、π-π相互作用、以及范德华作用等非共价作用。超分子相互作用一般通过特定的分子识别完成,故反应条件温和、形成的相互作用往往具有可逆性,有些还具有一定的环境响应性。运用超分子化学构建的纳米药物载体继承了超分子化学的以上优点,因此其结构更加多样化,也更容易在材料中引入靶向基团,最终构建出的纳米载体可以发挥出更好的抗耐药细菌感染效果。

人体组织中存在着大量金属蛋白，通过蛋白质与金属离子的配位作用形成组装体，且一些富含组氨酸的金属蛋白具有与卟啉衍生物配合的能力。Hst-5是人腮腺分泌的一种碱性富组氨酸短肽，具有金属离子结合和机体免疫调节功能。同时，在Hst-5末端引入可与细菌表面糖蛋白二醇结构形成动态硼酯键的苯并恶唑硼醇分子，进一步增强材料的广谱抗菌能力。

目前所报道的光敏抗菌药物往往基于聚合物、脂质体和无机纳米材料制备而成。Zhao yu等采用基于半乳糖聚合物和岩藻糖聚合物包载光活性药物，可特异性识别铜绿假单胞菌，并有效地抑制生物被膜形成并保护细胞免受细菌感染。(Yu Zhao,CongYu,YunjianYu andXiaosong Wei,at al.ACS Appl.Mater.Interfaces,2019,11,39648-39661)。Wang Can利用细菌预处理的巨噬细胞膜受体实现特定细菌靶向递送的方法，将预处理的巨噬细胞膜涂覆在具有光热作用的金银纳米笼表面，增强输送中系统的生物相容性，有效地靶向细菌，根除小鼠骨髓中的细菌感染。(Can Wang,Yulan Wang,LinglingZhang andYufeng Zhang,at al.Advanced Materials,2018,30,1804023)。Lee等采用由3D打印获得的聚己内酯支架作为载体用于利福平的传递，通过调整支架结构来控制药物释放量并减少输送中系统的免疫清除。而该支架在炎症部位生物酶催化下降解，释放药物，杀死细菌。(Jihyun Lee,Jongmin Baik,Youngsoo Yu and Joohyun Kim,at al.ScientificReports,2020,10,7554)。上述纳米药物普遍存在载药量低、识别能力差和损伤免疫系统等缺点，进一步修饰性较低，制备过程比较繁琐，需要多步纯化处理。

发明内容