[发明专利]喹啉噻唑啉酮衍生物Ro-3306在神经退行性疾病治疗中的应用

说明书

本发明涉及喹啉噻唑啉酮衍生物Ro‑3306在神经退行性疾病治疗中的应用。本发明提供了Ro‑3306(式I)在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗神经退行性疾病。Ro‑3306可以直接作用于TFEB蛋白液态凝聚体，在细胞间期提高TFEB的转录活性，增加溶酶体数量和活性，促进致病性蛋白质聚集体的自噬降解，用于预防和治疗神经退行性疾病。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别地涉及喹啉噻唑啉酮衍生物Ro-3306在神经退行性疾病治疗中的应用。

背景技术

神经退行性疾病是一类由于神经系统发生退行性病变、特定的神经元细胞功能丧失而引起的疾病。在多种类型的神经退行性疾病中，如阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏症等，都检测到细胞自噬活性异常和大量蛋白质聚集体的异常累积。这些发生异常累积的蛋白质聚集体原本应该被细胞自噬所降解，因此在这些神经退行性疾病中，细胞自噬活性的降低被认为是原发的致病机制之一。并且已有很多证据表明，在神经系统中促进自噬活性的升高，对于多种类型的神经退行性疾病的预防和治疗，都是极其有效的一种干预手段。

细胞自噬过程是生物体在细胞质中通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹自噬底物，如蛋白质聚集体、受损的细胞器等，并将其运送到溶酶体进行降解的过程。因此，增强细胞自噬对底物的识别效率、加速自噬小体的装配和成熟、提高溶酶体的降解活性，都是促进细胞自噬的有效手段。

在发明人已经发表的研究工作中，发现了一个调节细胞自噬和溶酶体稳态的转录因子TFEB(Transcription Factor EB)，其可以在细胞内或生化条件下发生液-液相分离，形成蛋白质液态凝聚体。TFEB形成的蛋白质液态凝聚体与其转录活性存在密切关联。TFEB是一个已知的神经退行性疾病治疗靶点。在一些神经退行性疾病的动物模型中，通过基因操纵手段过表达TFEB以促进其转录活性，可以促进生物体内的自噬水平和溶酶体活性提高，进而有效的缓解退行性表型，延缓疾病发展，提示提高TFEB的转录活性可以作为潜在的人类神经退行性疾病治疗靶点。但是基因操纵手段用于人类疾病的治疗目前尚不可行，因此针对该靶点的小分子新药研发极具必要性。

TFEB的转录活性与亚细胞定位存在密切关系。通常情况下，TFEB大量定位于细胞质中，极少量定位于细胞核中，以维持一个基础的转录活性。当细胞处于一些应激条件下，比如饥饿等，TFEB大量入核并呈现升高的转录活性。TFEB的亚细胞定位受到一些信号通路的调控，如mTOR、PKC-GSK3β等通过磷酸化TFEB来抑制其入核。但是同样存在一些调节因子，以不依赖于改变TFEB入核的方式直接参与TFEB的转录活性调节，如IPMK、ACSS2等。鉴于通过改变TFEB入核的方式间接提高其转录活性通常具有较大的副作用，获取不影响TFEB入核而是直接调节TFEB转录活性的药物是更有利的。

发明内容

发明人利用TFEB蛋白质的相分离特性开发了一个药物筛选的模型。基于该模型筛选了L4000-Bioactivity Compound Library和L6000-Natural Compound Library(TargetMol)小分子化合物库(共5770个小分子)，获得了一系列候选分子。利用进一步的细胞生物学研究，确认了一个化合物Ro-3306，其在细胞系中不改变TFEB入核，而是利用TFEB靶点，在细胞间期促进自噬活性和溶酶体降解活性升高，并且可以促进PolyQ和p62等蛋白质聚集体的自噬降解。

Ro-3306是具有式I结构的喹啉噻唑啉酮衍生物，分子式为C18H13N3OS2，分子量为351.45：

在一个方面，本发明提供了式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于使细胞中的TFEB蛋白液态凝聚体的物理性质发生改变。

在另一个方面，本发明提供了式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在细胞间期提高TFEB的转录活性。

在另一个方面，本发明提供了式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在细胞间期增加溶酶体数量和活性。