[发明专利]一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法。本发明以式II为起始原料，其与氰基乙酰胺在磺酸类化合物作用下反应得到式III所示化合物，式III所示化合物与4‑硝基‑3‑乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯加热回流反应，反应结束后得到固体中间体产物；所得固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应得到式IV所示化合物；式IV所示化合物与水合肼、活性炭在催化剂作用下发生还原反应即制得式I所示化合物，也即本发明的马来酸吡咯替尼中间体。本发明反应路线短，收率高，且操作简便，无需采用极端反应条件，未采用昂贵的原料，生产成本更低，且利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法。

背景技术

马来酸吡咯替尼(式A)，化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐，英文名称为Pyrotinib，商品名为艾瑞妮，系恒瑞医药股份有限公司研发的一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，2018年8月，该药获得CFDA优先审批上市，联合卡培他滨，用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌。吡咯替尼临床上以马来酸盐(1:2)的形式使用(式A)，同时具有抗EGFR、HER1、HER2以及HER4活性，也被称作口服赫赛汀。

专利CN 102933574B报道了马来酸吡咯替尼的合成方法，即通过式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈与磷酸二乙酯基乙酸发生氨酰化反应制得N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺，该酰胺再与(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛发生Witting反应，制得(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺，最后再与马来酸成盐即制可。因此，式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈是合成马来酸吡咯替尼的关键中间体，对于马来酸吡咯替尼的合成具有非常重要的意义。

对于式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的合成，专利WO2005028443A2和WO9633980公开了其合成工艺，该工艺是以5-硝基-2-氨基苯酚为原料，经酰胺化、烷基化、还原、缩合、成环、氯代、胺化和脱保护等8步反应制得式I化合物。合成路线为：

该工艺制备式I化合物需经8步，在还原反应中，需使用昂贵的Pd/C，且反应需在一定压力下进行；在缩合反应中，使用的E-3-乙氧基-2-氰基丙烯酸乙酯不易得到，价格较昂贵；成环反应中，需在Dowtherm高沸点有机溶液中250℃下高温反应15-20h；氯代反应中用三氯氧磷为氯代试剂，易产生粘稠的副产物，导致这一步的收率只有30％左右。因此，该工艺路线长，总收率很低，原料不易得，成本高，操作不便，工艺安全性差，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种马来酸吡咯替尼中间体的新的合成路线，该种合成路线解决了现有技术中工艺路线长、总收率低、原料不易得、昂贵、生产成本高、操作复杂、工艺安全性差等不利于工业化生产的缺陷。本发明的方法步骤少、原料价廉易得，反应条件温和、生产成本低，更适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：

一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法，包括如下步骤：

(1)式II所示化合物与氰基乙酰胺在磺酸类化合物作用下反应得到式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺；