[发明专利]作用于胆碱或TMAO相关靶点的化合物在制备预防和/或逆转氯吡格雷抵抗药物中的应用

说明书

本发明提供了作用于胆碱或氧化三甲胺(TMAO)相关靶点的化合物在制备预防和/或逆转氯吡格雷抵抗的药物中的应用，所述化合物包括NOX抑制剂、ROS清除剂、Nrf2抑制剂和肠道微生物胆碱TMA裂解酶抑制剂中的一种或几种。本发明系统地探究了胆碱或TMAO对氯吡格雷的代谢活化和抗血小板作用的影响及其各种干预机制，为临床有效克服与胆碱或TMAO关联的氯吡格雷抵抗提供了全新的治疗靶点和防治策略。

技术领域

本发明属于药物研发技术领域，尤其涉及作用于胆碱或氧化三甲胺(TMAO)相关靶点的化合物在制备预防和/或逆转氯吡格雷抵抗的药物中的应用。

背景技术

氯吡格雷(clopidogrel)是世界卫生组织(WHO)遴选的抗血小板治疗“基本药物”之一(Patel A et al.,Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015；8:447-51)。自1997年被美国FDA批准上市以来，氯吡格雷是各国临床医生用于预防血管支架内血栓形成或再次发生心、脑血管栓塞或缺血性事件最常用的药物之一，与阿司匹林合用所组成的“双抗血小板治疗”是广泛公认的抗血小板治疗方案“金标准”。作为前药(prodrug)，氯吡格雷本身并无药理活性。在被口服吸收入血后，约85％的血中氯吡格雷被肝脏羧酸酯酶CES1水解而失活，剩余而未被水解的药物需要在肝脏中通过一系列P450氧化酶催化代谢过程生成其活性代谢产物H4，然后由H4与血小板膜上的ADP受体P2y12结合，阻断血中ADP诱导血小板激活和聚集而发挥其抗血小板作用。显而易见，诱导或抑制肝脏羧酸酯酶CES1蛋白表达水平及其水解酶活性对氯吡格雷的肝脏内水解代谢(灭活)及其抗血小板作用的影响至关重要。

“氯吡格雷抵抗”是指在服用标准剂量的氯吡格雷后，病人因为各种原因通过减弱药物在肝脏的代谢活化和(或)血小板对药物的反应性而达不到预期的抗血小板作用，最终导致氯吡格雷对病人的临床疗效较差或无效的现象。据估计，约10％～45％的服药病人可能有氯吡格雷抵抗，严重影响病人的药物治疗效果和预后。在临床实践中，被诊断有氯吡格雷抵抗的病人因有再次发生心、脑血管血栓或缺血性事件的风险，医生通常会改用其它抗血小板作用更强的药物(如替格瑞洛)。然而，抗血小板作用更强的同类药物常常伴有出血风险增加。因此，进一步深入系统地研究氯吡格雷抵抗的发生机制可为药物治疗氯吡格雷抵抗提供新靶标。据此筛选到的、能有效预防氯吡格雷抵抗的新药应该是临床克服氯吡格雷抵抗的治疗策略之一。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供作用于胆碱或TMAO相关靶点的药物或化合物在制备预防和/或逆转氯吡格雷抵抗的药物中的应用；本发明系统地探究了胆碱或TMAO对氯吡格雷的代谢活化和抗血小板作用的影响及其各种干预机制，为临床有效克服氯吡格雷抵抗提供了全新的治疗靶点和防治策略。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了作用于胆碱或TMAO相关靶点的药物或化合物在制备预防和/或逆转氯吡格雷抵抗的药物中的应用，所述作用于胆碱或TMAO相关靶点的药物或化合物包括NOX抑制剂、ROS清除剂、Nrf2抑制剂和肠道微生物胆碱TMA裂解酶抑制剂中的一种或几种。

优选的，所述NOX抑制剂包括APO(香草乙酮)。

优选的，所述ROS清除剂包括NAC(N-乙酰半胱氨酸)。

优选的，所述抗氧化转录因子Nrf2抑制剂包括ML385。

优选的，所述肠道微生物胆碱三甲胺(TMA)裂解酶抑制剂包括DMB(3,3-二甲基-1-丁醇)。

优选的，所述作用于胆碱或TMAO相关靶点的药物或化合物包括APO、NAC、ML385和DMB中的2～4种。

优选的，所述预防和/或逆转氯吡格雷抵抗的药物为口服制剂。