[发明专利]一种甲氨蝶呤化合物的制备方法

权利要求书

1.一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

步骤1，以L-谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰L-谷氨酸；

步骤2，以对氯苯甲酰L-谷氨酸、甲胺和氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐；对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品在甲胺水溶液中以高活性铜系催化剂为催化材料制备对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液；高活性铜系催化剂采用以一氧化钛为载体的铜系壳核催化剂；

步骤3，以对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐和三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤；

其中，所述高活性铜系催化剂的制备方法，包括：b1，在反应釜中，将一氧化钛加入至异丙醇铝的甲苯液搅拌均匀形成悬浊液，然后将水蒸气吹扫至反应釜内，直至沉淀不再产生，喷雾干燥得到混合沉淀；一氧化钛为微纳级粉末，所述异丙醇铝在甲苯液中的浓度为100-200g/L，所述一氧化钛在甲苯液中的浓度为100-200g/L，搅拌速度为100-200r/min，所述水蒸气的吹扫速度为2-4mL/min，温度为100-102℃，所述水蒸气通入至甲苯中形成曝气体系，所述喷雾干燥的喷雾量是2-5mL/min，且喷雾前进行搅拌均匀，干燥的温度为120-130℃；b2，将混合沉淀压制形成球状，然后浸泡至氢氧化钠溶液中形成多孔球，压制的压力为5-10MPa，温度为80-100℃，所述氢氧化钠溶液的pH为9-10，浸泡温度为40-70℃；b3，将氯化铜加入至无水乙醇中，得到铜醇液，然后将多孔球放入超声浸泡10-20min，取出后恒温烘干得到镀膜多孔球，所述氯化铜在无水乙醇的浓度为50-100g/L，所述超声浸泡的超声频率为40-70kHz，温度为10-20℃，恒温烘干的温度为90-100℃；b4，将镀膜多孔球放入反应釜内，并将氢氧化钠溶液喷雾至反应釜内，取出多孔球后烘干得到氧化铜-一氧化钛多孔球，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.02-0.04mol/L，喷雾量是2-4mL/cm²,烘干温度为120-150℃，烘干环境为氮气氛围；b5，将氧化铜-一氧化钛多孔球放入反应釜内，然后通入盐酸蒸气吹扫反应，经氮气吹扫后，得到高活性铜系催化剂；盐酸蒸气中的氯化氢的体积占比为4-9%，水蒸气占比为3-6%，剩余为氮气，温度为100-110℃，吹扫速度为5-10mL/min，氮气吹扫的温度为120-140℃，速度为10-20mL/min。

2.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1采用水系反应体系，即在水中进行反应。

3.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1是将对氯苯甲酰氯的碱溶液滴加至L-谷氨酸碱溶液中进行反应。

4.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1将对氯苯甲酰L-谷氨酸粗品溶解，并程序降温结晶的方式获得精制品。

5.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液在碱性条件下与硫化钠反应，然后与氯化锌酸溶液反应，得到对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌。

6.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐在三溴丙酮乙醇液中反应。

7.根据权利要求6所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述三溴丙酮乙醇液分两次加入，即，第一次作为溶剂溶解对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐，第二次在反应中段中作为反应液加入。