[发明专利]含有枸橼酸西地那非的药物组合物、制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物，其中，所述枸橼酸西地那非的药物组合物采用湿法制粒工艺，由以下成分重量比组成，枸橼酸西地那非3％‑45％、粘合剂0.5％‑5％、甜味剂2％‑20％、崩解剂3％‑20％、助流剂0.5％‑3％、润滑剂0.5％‑5％，剩余为填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素和甘露醇的混合物；所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素的一种或一种以上混合物；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素的一种或一种以上混合物，本发明的药物组合物为枸橼酸西地那非的低剂量分散片，具有成本低，易于制备，溶出快速和崩解时间短的优点。

技术领域

本发明涉及一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物、制备方法及其应用

背景技术

枸橼酸西地那非是由美国辉瑞最早开发，并在男性勃起功能障碍(ED)的治疗中大放异彩的药物，1998年在美国获得上市，2002年进入中国，同时枸橼酸西地那非在欧盟和日本也批准可适用于儿童，用于儿童的肺动脉高压的治疗。

目前市面上的枸橼酸西地那非制剂多为普通片剂，崩解速度不是很快，对老、幼和有吞咽功能障碍病人的治疗也有一定困难，口腔崩解片能帮助快速崩解和溶出，但都存在分剂量困难的现象，对于儿童等人群，用药量相比于健康成年人大幅降低，20mg、25mg或者50mg的片剂很难精确拆分成10mg剂量用于儿童的治疗，对于每次5mg的幼儿给药剂量更是如此，因此虽然有相应的儿童适应症和小于20mg/次的儿童剂量推荐，但是临床实际应用时，却存在无法准确给药的现状。

分散片是一种固体制剂，属于片剂的一种，其在水中可以迅速均匀分散，因此具有普通片剂无法实现的优势，便于患者服用。由于分散片在3分钟内即可完全崩解，因此可以极大的提高药物的溶出，可缩短口服给药的达峰时间，甚至可以提高某些药物适应症的生物利用度。开发枸橼酸西地那非的分散片尤其适用于有吞咽困难的患者服用，对于儿童包括幼儿治疗的准确给药，具有优越的临床优势，填补了目前临床应用的空白。

已上市的枸橼酸西地那非片是治疗肺动脉高压的药物，存在崩解较慢、分剂量困难等问题。而已上市的枸橼酸西地那非口崩片是治疗勃起功能障碍的药物，其剂量规格较高(50mg)，分剂量困难,无法用于儿童肺动脉高压的治疗。枸橼酸西地那非口崩片含有抗氧化剂的香精和粘合剂聚乙酸乙烯酯等辅料，这些进口辅料的采购价格很高，即使应用，也会拉高制造成本，同时枸橼酸西地那非口崩片硬度不够，需要采用双铝包装，大大增加了生产成本(双铝成本是塑料瓶的至少5倍以上)，目前20mg枸橼酸西地那非片的定价为47元每片(4198元/盒，中国市场定价2021年)。对于肺动脉高压这种危及生命需要长期服用的疾病而言，高昂的费用是影响药物治疗很重要的因素。

专利CN103040835公开了一种枸橼酸西地那非和PD-1型预胶化淀粉的药用组合物及其制备方法，用含粘合剂和矫味剂的辅料，流化床制粒压片制成口腔崩解片，口感和崩解均较佳；专利CN1254246揭露了一种西地那非及其盐的口腔崩解片制备方法，活性成分用粉末包衣技术掩味，然后混合直接压片制备口崩片，以上两个专利存在生产控制难度较大，所制成品易吸湿、硬度较低无法用塑料瓶包装，因此成本也较高昂，对于低剂量的患者也难以达到分剂量服用的效果；专利CN104706606公开了一种片剂及其制备方法，采用甲基纤维素包裹主药的方式进行前处理，然后直接与辅料混合压片，崩解及分散性能不佳，不适用于有吞咽困难的儿童或老年患者服用。专利CN108392639公开了一种枸橼酸西地那非的药物组合物，采用枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物的方式进行掩味，工艺复杂，难以产业化。

鉴于以上种种原因，本发明开发了一种口感和稳定性良好，在水中能快速崩解分散均匀，硬度适合采用药用塑料瓶包装，易于产业化，方便儿童服用的小剂量枸橼酸西地那非分散片，其克服了目前已有产品和技术的缺点并且能同时满足以上描述的所有优点；该分散片的生产成本也大幅降低，从而降低了患者的用药成本，有利于患者长期用药。

发明内容