[发明专利]丁基苯酞或其衍生物在制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途

说明书

本发明提供丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。研究表明，本发明代表性药物丁基苯酞腹腔注射8周后，可以预防和治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症、降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高、抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激、恢复RAS功能等，表明：丁基苯酞可以预防和治疗糖尿病肾病，有重要的临床应用价值。

技术领域

本专利属于医药领域，具体涉及丁基苯酞或其衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病中的药物中的用途。

背景技术

糖尿病是继心血管疾病和癌症之后第三大主要的非传染性疾病，其伴随着心肌病变、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、糖尿病足等并发症，严重危害患者的身心健康。根据卫计委统计，目前中国患有糖尿病的病人人数高达1.164亿；预估计至2045年中国糖尿病患者人数有可能增长到1.472亿，位居世界首位，大约有40％的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病。

糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease，DKD)是糖尿病所致的慢性肾脏损害，临床上以白蛋白尿和(或)肾小球滤过率(GFR)下降持续超过3个月为主要特征。随着糖尿病患病人数剧增，肾脏这一重要靶器官的损害也随之增多。近十年间我国学者进行了一些关于DKD的区域性、小规模流行病学研究，结果显示在糖尿病人群中DKD患病率约20％-40％，与欧美研究结果相似。既往研究发现，导致我国慢性肾病(Chronic Kidney Disease,CKD)的主要原因是慢性肾小球肾炎，DKD位列第二。随着糖尿病群体数量的攀升，我国CKD病因谱也在发生变化。对2010-2015年间我国三级医院3530万例住院患者的病因分析结果显示，目前DKD已超过慢性肾小球肾炎成为我国CKD的主要病因。我国近20年来的透析统计数据结果也显示终末期肾脏病(End Stage Renal Disease,ESRD)病因中DKD的构成比例正在逐步攀升。DKD患者更易合并其他糖尿病血管并发症，且是心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)和死亡的极高危人群。DKD患者进行肾脏替代治疗及各种并发症的治疗将为患者和国家带来沉重的经济负担。因此，DKD的防治极具重要性(参见“糖尿病肾病诊治专家共识解读”，《临床内科杂志》，2020年第37卷第9期，675-678页)。

丁基苯酞(dl3-n-butylphthalide，NBP)是我国自主研发的一类新药，主要用于治疗急性脑梗死，自2004年起NBP被广泛应用于治疗缺血性卒中及其后遗症。其具有脂溶性高、易于通过血脑屏障、起效迅速和效果显著的特点。

中国专利ZL 201310466355.5公开了丁基苯酞对I型糖尿病具有治疗或预防作用，能显著降低其血糖水平；中国专利ZL 201310466426.1公开了丁基苯酞对糖尿病白内障有治疗作用。

丁基苯酞或其衍生物治疗糖尿病肾病的潜在可能性及机制尚无报道。

发明内容

本发明提供丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。所述预防和/或治疗糖尿病肾病优选预防和/或治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症、降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高、抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激、恢复RAS功能。所述预防和/或治疗糖尿病肾病包括降低小鼠肾脏中的巨噬细胞(CD68阳性细胞)数量、显著抑制肾小球足细胞数量的减少、抑制肾脏中的Cleaved-Caspase 3水平增加、减少了肾小球中TUNEL阳性细胞的数量、逆转了肾脏中GRP78、P-PERK、p-IRE1α、ATF-6和CHOP的表达水平的增加等。

优选的，本发明所述的应用，所述药物含有治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐。所述治疗有效量优选0.1-10000mg，优选为1-2000mg，更优选为10-1500mg，最优选25-1200mg。可以单剂量施用或分剂量施用。