[发明专利]一种七甲川吲哚花菁或其衍生物的用途

说明书

本发明公开了一种七甲川吲哚花菁类化合物在制造抗菌药物中的用途，以及它们与β‑内酰胺类抗生素具有强的协同抗菌作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种七甲川吲哚花菁或其衍生物在制备抗菌药物中的用途，包括与β-内酰胺类抗生素联合使用抗细菌的用途。

背景技术

自1961年发现了第一株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)后，20世纪80年代至今,MRSA已成为全球医院感染的重要病原菌。MRSA对包括青霉素、头孢菌素和头霉素类等β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物都存在不同程度的耐药。万古霉素是治疗MRSA感染的最后防线，但从2002开始，全球陆续检出耐万古霉素的金黄色葡萄球菌。因此，寻找开发治疗MRSA感染的新型抗菌药物迫在眉睫。

吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG)是美国FDA,包括中国SFDA唯一批准临床上使用的七甲川吲哚花菁分子。由于其高灵敏的近红外荧光特性和优异的生物相容性，ICG在血管造影、肝功能检测等方面已经临床应用了近半个世纪。近十年，本专利申请人及同行领域科研人员一直聚焦于ICG的结构衍生合成，制备并报道了一类同步具有肿瘤靶向、成像、化疗作用的新型七甲川吲哚花菁小分子，为肿瘤早期诊断与靶向治疗提供可能性。近期研究还发现，ICG及其某些七甲川吲哚花菁类似物具有优异光敏特性，即在激光照射下诱导产生大量杀伤性的反应活性氧(ROS)或局部高温高热作用，从而分别发挥光动力(PDT)或光热治疗(PTT)肿瘤、抗菌、促进感染创面愈合等研究，例如：

CN102268191A本发明涉及一类含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺侧链的七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和其在肿瘤靶向成像和治疗中的用途。

CN105566938A本发明涉及一类线粒体靶向的七甲川吲哚花菁染料和制备方法及应用，所述七甲川吲哚花菁染料由线粒体靶向的吲哚七甲川链和不同长度的N-烷基侧链构成。所述七甲川吲哚花菁染料是以肿瘤线粒体为靶向，在近红外荧光成像引导下，同步实现精确高效的光热和光动力抗肿瘤作用的多功能有机小分子。

CN106511337A本发明所述一类七甲川吲哚花菁染料，通过对线粒体靶向的近红外七甲川吲哚花菁染料烷基侧链进行修饰，合成上述3种能够促进细胞抗氧化应激损伤，减轻炎症损伤，促进组织再生修复的小分子荧光化合物。

尽管前期已报道大量ICG类(七甲川吲哚花菁类)小分子类似物的化学合成及其各种生物医学医用，与生俱有抗菌活性的七甲川吲哚花菁分子未见报道。据文献调研发现，目前仅有ICG作为光敏剂(非本身具有抗菌活性)进行光热或光动力杀伤细菌及抗感染的报道，而本身具有抗生素活性的七甲川吲哚花菁分子未见报道。由于光疗需要配备特定照射光源和场所，并且由于光穿透组织能力非常有限，仅局限治疗浅表组织的肿瘤或感染，使其应用受到严重限制。本专利旨在报道并保护某些ICG类七甲川吲哚花菁分子，无需借助光疗或者外部手段，本身作为潜在的抗生素候选分子，在抗菌以及联合其他抗生素的抗菌用途与作用特性。上述新型功能性七甲川吲哚花菁化合物具有分子量小、合成方法简单、制备成本低、抗菌性能优异和广泛等优点，具有良好的转化应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种七甲川吲哚花菁及其衍生物或其药学上可接受的盐在制造抗革兰阳性菌如Methicillin resistant staphylococcus aureus(MRSA)，革兰阴性菌如大肠埃希菌Escherichia coli(E.coli)、铜绿假单胞菌P.Aeruginosa(P.A.)的用途，特别是与β-内酰胺类抗生素联合抗菌的用途。联合用药时表现出的协同抗菌作用。

本发明的一种七甲川吲哚花菁及其衍生物或其药学上可接受的盐在制造抗菌药物(即抗细菌感染药物)中的用途，所述七甲川吲哚花菁或其衍生物为式I所示的化合物，