[发明专利]一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法

说明书

一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，属于医药中间体合成技术领域，该方法是以丁内酯、二甲醚、浓硫酸为起始原料，丁内酯在二甲醚作用下发生开环反应，生成4‑甲氧基丁酸甲酯，生成的4‑甲氧基丁酸甲酯在甲醇钠的催化作用下发生环合反应，生成环丙甲酸甲酯和甲醇；该方法的好处有：生产工艺简单，原料廉价易得，原子利用率高，且在该工艺制备过程中原料以及动力成本大量降低反应条件温和；反应副产物为甲醇，处理与回收较为方便，且反应的收率可达到75.54%‑98.18%，大大降低了环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的生产成本。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别涉及一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法。

背景技术

环丙甲酸甲酯是生产环丙胺的关键中间体，环丙胺用作环丙沙星的中间体，亦用于农药和植物保护剂的合成用途有机合成、医药合成中间体，可用于合成新型抗菌药物环丙氟哌酸类产品，如合成环丙沙星，恩氟沙星，斯帕沙星等药物，此外环丙胺也是合成农药、植物保护剂、除草剂的重要中间体，如2-氯-4-6-环丙基均三嗪，环丙草胺，环丙津，环丙氰津等环丙沙。

目前，环丙甲酸甲酯的合成方法主要有以下几种：

1、专利CN111170854A在洁净的1800-2200ml反应瓶中加入碳酸钾800-1200g,然后加入二甲苯800-900g,控制温度在85-100℃滴加氯代丁酸甲酯740-920g,滴毕，控制温度在85-10CTC保温l-5h,保温结束降温至30-5CTC以下,过滤，滤饼用二甲苯洗涤,合并滤液,滤液精馏得到环丙甲酸甲酯522-602g,收率90-98%,二甲苯回收套用。本发明用于环丙甲酸甲酯合成，但是反应原料利用率低，溶剂套用回收动力成本高，固体加入量较大生产可操作性差。

2、专利CN106854157B将γ-氯丁酸酯与溶剂混合，得混合底料，将所得的混合底料升温至120℃-130℃，溶剂为低甲醇溶解度溶剂；将醇钠或醇钾的相应醇溶液以滴加的方式向保温于120℃-130℃的混合底料进行连续进料，以共沸精馏的方式蒸出溶剂-醇共沸物，共沸物经冷凝后分层，分出作为冷凝液下层的醇相；当共沸冷凝物中无醇相分出时，环合反应结束，得环合反应液；2 )、步骤1)中分出的醇相用水洗涤后，分出位于上层的有机相；3)、将步骤1)所得的环合反应液与步骤2)中分出的有机相合并后进行常压精馏，得环丙甲酸酯。非极性溶剂为正辛烷、正庚烷、异辛烷、正壬烷。该反应涉及溶剂套用回收等情况，因此导致该反应的动力成本较高。

3、专利US3711549利用固体甲醇钠为强碱，甲苯为溶剂，采用向甲醇钠-甲苯体系中滴加γ-氯丁酸甲酯的方法合成环丙甲酸甲酯。虽然该方法实现了较高的环丙甲酸甲酯收率，但固体甲醇钠成本高，不易运输和保存，极易变质，且在使用过程中易粘附与反应器表面，在较高温度下存在安全隐患。

4、专利CN101693660A、CN1150141A均以醇钠或醇钾相应的醇溶液作强碱进行环合反应，采用的溶剂均为芳香烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯。但是甲苯、二甲苯等芳香烃与醇的共沸组成中，醇的含量较低，且由于醇与芳香烃互溶，导致共沸物冷凝后不分层，导致溶剂共沸带甲醇钠效率低、蒸甲醇时间长、溶剂需求量大、难以回收利用的问题。

5、专利CN1125715A提供了一种无溶剂合成环丙甲酸甲酯的工艺，方法是在4-卤代丁酸酯中加入离子液体和无机碱并搅拌均匀，在反应温度10-60℃下反应2-24小时，得到环丙基甲酸酯，但该工艺仍存在副产物含量高、蒸甲醇时间长等问题。

6、专利CN107673973B提供一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，以γ-氯代丁酸甲酯以起始原料，利用碳化钙和甲醇制备得到的甲醇钙作为强碱脱除氯化氢成环。该方法工艺简单，生产所必需的原材料种类少，且部分原材料可以回用，产品收率高，质量好，安全环保，但是该工艺涉及固体投料工业化生产连续性差。

发明内容