[发明专利]一种吲哚衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种通式(I‑1)所示的吲哚衍生物及其在制备预防和/或治疗与S1P受体相关障碍的适应症的药物中的用途。本发明的吲哚衍生物在不同位点分别被R₁、R₂、R₅和R₆取代，修饰后的吲哚衍生物具有优异的生物活性，是理想的高效S1P受体调节剂。通式(I‑1)化合物可用于治疗和/或预防克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、特应性皮炎、嗜酸细胞性食管炎、斑秃、原发性胆管炎、坏疽性脓皮症、移植物抗宿主病、肌肉萎缩性侧索硬化症、系统性红斑狼疮、I型糖尿病动脉硬化、动脉粥样硬化、硬皮病、自身免疫性肝炎、痤疮、微生物感染和病毒感染等多种自身免疫和炎性疾病。

本申请要求2020年07月03日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010638390.0，发明名称为“一种吲哚衍生物及其应用”的在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种吲哚衍生物、其制备方法及其在制备预防和/或治疗与S1P受体相关障碍相关适应症的药物中的用途。

背景技术

磷酸鞘氨醇受体(sphingosine 1-phosphate receptor，S1PR)属于G蛋白偶联受体家族，目前已发现5种亚型，分别称为S1PR1、2、3、4和5。不同亚型在各组织中分布不同。其中，S1PR1、2和3分布广泛，S1PR4主要表达于血液细胞和淋巴细胞，S1PR5表达于皮肤和中枢系统。S1PR1可通过控制淋巴细胞的迁移而产生免疫抑制，S1PR3可导致急性毒性及心动过缓，从而产生副作用。

S1PR1调节剂可用来治疗各种免疫性疾病，如多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、嗜酸细胞性食管炎、斑秃、原发性胆管炎、坏疽性脓皮症、银屑病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病等。

S1PR调节剂已有3个用于多发性硬化症的药物上市，分别为诺华的芬戈莫德(靶点S1PR1、3、4、5)和西尼莫德(靶点S1PR1、5)，以及BMS的ozanimod(靶点S1PR1、5)，其中ozanimod除了多发性硬化症外，还完成了用于溃疡性结肠炎的Ⅲ期临床研究，用于克罗恩病的Ⅲ期临床试验正在进行中。此外还有多款药物在研发中，如强生的进入NDA状态的多发性硬化症药物ponesimod，Arena公司处于Ⅲ期临床研究的溃疡性结肠炎和克罗恩病药物etrasimod，Idorsia处于Ⅱ期临床研究的系统性红斑狼疮药物cenerimod等。

炎症性肠病(IBD)是一种病因不明的慢性肠道疾病，主要类型为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD影响了全世界500万人，欧美等发达国家已经经历过快速发展阶段，目前发病率约30/10万。亚洲成为增加最快的地区，近几十年来新发病例开始飙升。目前我国IBD总病例数约40万，是IBD发病率最高的亚洲国家，特别是近10年，UC增长2.3倍多，CD增长甚至达到15倍多。

IBD的治疗药物主要有5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂三类经典药物，但疗效有限且伴随很多免疫抑制不良反应。随着大量关于IBD的研究以及循证医学的发展对治疗产生的积极的推进作用，IBD的治疗正进入免疫调节的生物学时代，主要包括促炎细胞因子抑制剂、抗炎细胞因子、细胞粘附分子抑制剂、T细胞抗体等，这些药物的迅速发展极大地丰富了IBD的治疗，开拓了IBD尤其是重症难治性IBD治疗的新思路。但至今仍有许多接受治疗的患者并没有得到缓解，高达80％的CD患者和30％的UC患者最终需要接受手术。该领域还有巨大的医疗需求未被满足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的吲哚衍生物、其制备方法及其用途。本发明的吲哚衍生物活性高，安全性好，是理想的S1P受体调节剂。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

本发明一方面提供了一种通式(I)所示的吲哚衍生物：