[发明专利]一种拉氧头孢羟基杂质的制备方法

说明书

本发明属于化学药品制备技术领域，具体涉及一种拉氧头孢羟基杂质的制备方法，该制备方法包括：将拉氧头孢钠水溶液与氢氧化钠水溶液混合，保温反应得a；然后将所述a使用大孔树脂进行分离、冻干。该制备方法具有简便易操作、纯度高、样品获得量大的优点。制备的拉氧头孢羟基杂质便于为拉氧头孢钠的质量研究，尤其是采用外标法定量拉氧头孢钠中该杂质含量提供质量均一的大批量杂质对照品，有利于提高拉氧头孢钠整体质量水平，为该品种达到参比制剂的质量水平打下基础。

技术领域

本发明属于化学药品制备技术领域，具体涉及一种拉氧头孢羟基杂质的制备方法。

背景技术

拉氧头孢钠为半合成氧头孢烯类抗生素。其基本结构与头霉素类相接近，仅其母核1位S为O所替代。本品广谱，呈杀菌作用，抗菌作用与第3代头孢菌素相近似。抗菌谱与头孢噻肟近似。对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用，包括大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌Chemicalbook属等具有较强抗菌活性；对厌氧菌如脆弱拟杆菌有良好的抗菌活性；对不动杆菌、假单胞菌的抗菌作用较氨基糖苷类药或哌拉西林差；对产酶和不产酶淋球菌敏感，其抗菌活性与头孢哌酮近似，较头孢噻肟差，对肠球菌耐药，对革兰阳性菌的抗菌活性普遍较弱。本品对β-内酰胺酶的稳定强，故细菌对本品不易产生耐药。拉氧头孢钠由于存在一些已知或者未知的杂质，在制备拉氧头孢钠中做质量评价的时候，对杂质的含量检测必不可少，那么达到对照品要求的杂质对照品不可或缺。

拉氧头孢钠存在一种杂质，只有中国食品药品检定研究院发表在中国抗生素杂质2019年7月第44卷第7期的文章“LC/MSn法快速分析拉氧头孢钠原料的杂质谱”中提到了该杂质在拉氧头孢钠中的液质分析结果，由于该杂质稳定性差，从母液中制备色谱分离的方法极难获得纯度较高的样品，并且受限于制备色谱柱的样品承载量和母液中该杂质的含量，虽然耗费大量的时间仍然只能获得非常少的样品。而且由于制备色谱的分离原理是料液进入色谱柱以后其中的成分分别和填料作用再被流动相洗脱，这种分离方式的弊端是获得的目标产物溶液浓度一般在1％以下，需要再采用浓缩或者萃取等方式进行富集才能用于冻干，并且由于制备色谱柱分离能力有限，每次上样量不能太多，所以需要反复多次分离，合并目标产物溶液进行富集处理。目前没有检索到可以大批量进行制备的方法。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种拉氧头孢羟基杂质的制备方法，该制备方法采用拉氧头孢钠降解后直接过大孔树脂的方法进行分离，获得高浓度的该杂质水溶液，低温冻干即得拉氧头孢羟基杂质样品，反应式如下所示：

该制备方法制备的拉氧头孢钠杂质便于为拉氧头孢钠的质量研究尤其是采用外标法定量拉氧头孢钠中该杂质含量提供质量均一的大批量杂质对照品，有利于提高拉氧头孢钠整体质量水平，为该品种达到参比制剂的质量水平打下基础。

所述拉氧头孢羟基杂质的制备方法包括：将拉氧头孢钠水溶液与氢氧化钠水溶液混合，保温反应得a；然后将所述a使用大孔树脂进行分离、冻干；所述拉氧头孢羟基杂质的结构式如式I所示，

优选地，所述拉氧头孢钠水溶液中，溶剂水为所述拉氧头孢钠的0.5-20倍重量，优选为2-3倍重量。

优选地，所述氢氧化钠水溶液质量百分浓度为1％-10％，所述氢氧化钠水溶液质量百分浓度为1％-10％，氢氧化钠与所述拉氧头孢钠的摩尔比为1-3。

优选地，所述氢氧化钠水溶液质量百分浓度为1％-10％，氢氧化钠与所述拉氧头孢钠的摩尔比为1-1.5。

优选地，所述氢氧化钠水溶液质量百分浓度为4％-6％，氢氧化钠与所述拉氧头孢钠的摩尔比为1-3。

优选地，所述氢氧化钠水溶液质量百分浓度为4％-6％，氢氧化钠与所述拉氧头孢钠的摩尔比为1-1.5。

优选地，所述保温反应的反应温度为20℃-80℃。