[发明专利]一种关节炎用贯序释放复方缓释凝胶的制作和植入方法

权利要求书

1.一种关节炎用贯序释放复方缓释凝胶的制作和植入方法，包括缓释凝胶主体(8)，其特征在于：所述缓释凝胶主体(8)以重量份计，所述缓释凝胶主体(8)包括2-6份环孢菌素、1.5-8份甲氨蝶呤、0.5-6.5份曲安奈德、0.5-8份分子量为8000-22000的PLGA85：15、2-8份分子量为35000-40000的PLGA85：15、0-4份分子量为100000-120000的PLLA、2-5份SAIB、0.05-0.5份氢化大豆磷脂、2-25份医用几丁聚糖、1-4份甘油、0.5-3份氯化钠和0.5-2份磷酸氢二钠，缓释凝胶主体(8)采用喷雾层叠打印制备薄片粉碎或者液中干燥法制备微球，然后均匀混合几丁聚糖半凝胶制备。

2.根据权利要求1所述的一种关节炎用贯序释放复方缓释凝胶的制作和植入方法，其特征在于：所述喷雾层叠打印包括以下步骤：

(a)先以曲安奈德释凝胶材SAIB和PLLA的溶媒喷雾形成一层薄膜，层积厚度为30-50um毫米，形成第一缓释基质层；低温冷冻固化；

(b)将微粉化的环孢菌素、甲氨蝶呤，分别溶解于PLGA的有机溶液中并且混合均匀，分别以雾化形式均匀喷洒在液氮保护下的低温反应槽内，得到第2和第3层；层积厚度为20-60um毫米；-15℃低温升华保持12小时后，升温到-5℃低温升华保持18小时后，升温到0℃低温升华保持6小时，干燥水分＜1.5％时停止，得到半干燥的聚合物含药薄膜；

(c)再重复上述同样步骤喷雾第4和第5层；层积厚度为20-60um毫米；

(d)再重复上述同样步骤喷雾第6层；层积厚度为20-60um毫米；

(e)重复以上喷雾打印过程1、3、6个循环，可以分别得到缓释1、2、3年一次的处方制剂；

(f)将上述低温预冻的半干燥的胶体物质，经过低温退火、冻干工艺后，得到玻璃态物质；

(g)冷冻干燥，最后解析温度为45℃；

(h)在＜-20℃条件下，低温球磨得到20-65um的含药缓释颗粒；

(i)将硫酸氨基葡萄糖、医用几丁聚糖、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠在注射用水中分别溶解，得到几丁聚糖半凝胶；

(j)将含药缓释颗粒悬浮在几丁聚糖半凝胶中，搅拌均匀，5毫升PP瓶单只包装，以γ射线灭菌后分装，备用；

(k)临用前，遵医嘱，将几丁聚糖凝胶加入输入泵中，按照说明书进行输入，输入完毕，按压针口十秒，以防止凝胶回流渗出。

3.根据权利要求1所述的一种关节炎用贯序释放复方缓释凝胶的制作和植入方法，其特征在于：所述液中干燥法制备微球制造包括以下步骤：

(a)配制1％的PVA水溶液作为外水相，加入稀盐酸调节pH：5.5-6.5，备用；

(b)分别将含有环孢菌素、甲氨蝶呤、曲安奈德三种药物和缓释材料的有机溶剂，缓慢泵入到1％的PVA的外水相中，有机相和水相的比例为：1:23，以IKA高剪切机在5000rpm条件下剪切；得到半固体的缓释微球；

(c)在10-15℃低温下，以桨式搅拌器低速搅拌24小时固化干燥后，升温到30℃进行微球2次固化干燥；

(d)分别以离心机法，用转速3000rpm，收集3种不同含药微球，洗涤3次，以120目筛，筛分除去大颗粒、黏连的微球；

(e)将3类微球分别在不同不锈钢托盘内冷冻干燥，低温升华温度为-20℃，时间为16小时；最后解析温度为25℃，解析冻干时间为7小时；收集含药微球；

(f)将硫酸氨基葡萄糖、医用几丁聚糖、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠在注射用水中分别溶解，得到几丁聚糖半凝胶；

(g)将含药微球颗粒悬浮在几丁聚糖半凝胶中，搅拌均匀，5毫升PP瓶单只包装，以γ射线灭菌后分装，备用；

(h)临用前，遵医嘱，将几丁聚糖凝胶加入输入泵中，按照说明书进行输入，输入完毕，按压针口十秒，以防止凝胶回流渗出。