[发明专利]抑制并诱导蛋白降解的化合物

权利要求书

1.通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：

其中，

表示单键或双键；

-----表示与分子其他部分的连接位置可以位于所在环的可用位置；

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；或者Z₁不存在，因而Z₄连接到Z₂、Z₃或与Z₁相连的芳环上的C原子，并且未连接Z₄的与Z₁相连的Z₂和芳环上的C原子与R相连；或者Z₁、Z₂和Z₃都不存在，因而Z₄连接到与Z₁或Z₃相连的芳环上的C原子之一，并且芳环上的另一个C原子与R相连；

Z₂为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₃为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z3取代；条件是，当为双键时，Z₂为N或C原子，Z₃为N或C原子；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R_a、R_b和R_c独立地为H、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者R_a、R_b以及它们连接的C原子一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；或者R_a和R_c以及它们连接的C原子一起形成C_3-7环烷基或4-8元杂环基；或者R_a和R_c形成化学键；

R_N1为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选H；

R_Z1为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；或者两个R_Z1与Z₁一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；

R_Z2为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；或者两个R_Z2与Z₂一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；

R_Z3为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；或者两个R_Z3与Z₃一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；

R_Z4为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z5为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；

或者Z₄所在的环不存在；

其中R为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基或-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基；

R’为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基；

R”为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

或者R’、R”以及它们连接的N原子一起形成4-8元杂环基或5-14元杂芳基；

L₁选自化学键、-O-、-S(O)_p-、-S(O)(＝NR^*)-、-NR^#-、-CR^#R^#’-、-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-、-N＝S(O)(R^*)-或-S(O)(R^*)＝N-；

L₂选自化学键、-O-、-S(O)_p-、-S(O)(＝NR^*)-、-NR^#-、-CR^#R^#’-、-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-、-N＝S(O)(R^*)-或-S(O)(R^*)＝N-；并且当L₂与I之间的键为双键时，L₂选自-N＝、-S(O)(R^*)＝、-CR^#＝或-C_aR^#R^#’-C_bR^#＝；

其中C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个可被O、S(O)_p、S(O)(＝NR^*)或NR^#替换，并且当C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中另一个还可被S(O)_q替换；

E独立地选自：化学键、-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’、

其中C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个，或者C_cR^#R^#’和C_eR^#R^#’二者可被O、S(O)_p、S(O)(＝NR^*)或NR^#替换，并且当C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，与之相邻的另一个或两个C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’还可被S(O)_q替换；

或者两个E单元可以形成-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂O-、

其中，表示与L₁或L₂的连接点；

H₁和H₂为N或C原子，H₃为O、S、N或C原子，并且H₁和H₃、H₂和H₃不同时为杂原子；

H₄和H₅为N或C原子；

H₆、H₇、H₈和H₉为C或N原子；

p为0、1或2；

q为1或2；

R^*为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-14元杂芳基；

R^#为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-14元杂芳基；

R^#’为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-14元杂芳基；

或者，相邻原子上的R^#和R^#可以形成化学键，相邻原子上的R^#’和R^#’可以形成化学键；相邻原子上的R^#和R^#’可以形成化学键；

或者，相同或不同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O、或任选被R_x取代的C_3-7环烷基、4-8元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基，其中所述R_x为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

R_s1选自H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

s1为0、1、2或3；

I选自以下：

其中表示与分子其余部分连接的位置；

R₁至R₈独立地选自H、卤素、-OR’、-NR’R”、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；并且R₁与R₂可以结合形成＝O；R₃与R₄可以结合形成＝O；

a和b处有一处为单键、另一处为双键；

上述烷基、亚烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或L₁、E、L₂中含有OH、NH、NH₂、CH、CH₂、CH₃的基团在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R^s取代，其中所述R^s在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-14元杂芳基、C_6-12芳烷基、-OR^a’、-OC(O)R^a’、-C(O)R^a’、-C(O)OR^a’、-C(O)NR^a’R^b’、-S(O)_nR^a’、-S(O)_nOR^a’、-S(O)_nNR^a’R^b’、-NR^a’R^b’、-NR^a’C(O)R^b’、-NR^a’-C(O)OR^b’、-NR^a’-S(O)_n-R^b’、-NR^a’C(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-R^a’、-C_1-6亚烷基-OR^a’、-C_1-6亚烷基-OC(O)R^a’、-C_1-6亚烷基-C(O)OR^a’、-C_1-6亚烷基-S(O)_nR^a’、-C_1-6亚烷基-S(O)_nOR^a’、-C_1-6亚烷基-OC(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-C(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-NR^a’-C(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-OS(O)_nR^a’、-C_1-6亚烷基-S(O)_nNR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-NR^a’-S(O)_nNR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-NR^a’R^b’和-O-C_1-6亚烷基-NR^a’R^b’，并且其中关于取代基R^s所述的羟基、氨基、烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氨基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基羟基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-14元杂芳基和C_6-12芳烷基；

n每次出现时各自独立地为1或2；

R^a’和R^b’在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基-O-、C_1-6烷基-S-、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-14元杂芳基和C_6-12芳烷基。