[发明专利]DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用

说明书

本发明公开了DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用。本发明用DMXAA干预破骨细胞分化和成熟以及Ⅰ型骨质疏松动物模型，发现其具有抑制破骨细胞分化和一定的抗骨质疏松作用。利用这一发现，本发明提供了一种以DMXAA为主要有效成分，通过抑制破骨细胞分化来防治Ⅰ型骨质疏松疾病的药物，对Ⅰ型骨质疏松疾病的研究和治疗有重大意义，为DMXAA开辟了新的临床用途。此外，本发明中DMXAA的使用剂量较常规剂量少，副作用小。而动物试验结果提示，DMXAA能够显著防治因绝经(雌激素减少)所致的骨量丢失。DMXAA或其药学上可接受的载体制备的制剂具有治疗骨质疏松药物的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种DMXAA(STING蛋白激动剂)在治疗骨质疏松症药物中的应用。

背景技术

骨质疏松症是一种高发病率的代谢性骨病，其以骨量减少、骨机械硬度下降等为特征，该疾病的发生亦使骨折风险增加，是老年患者致残和致死的主要原因之一。骨质疏松可以分为原发性和继发性两大类，前者又可分为Ⅰ型和Ⅱ型骨质疏松，分别为绝经后骨松和老年骨松。当前，Ⅰ型骨质疏松的治疗方法主要包括：双膦酸盐、降钙素、锶雷奈酸盐、激素替代治疗药物、重组人甲状旁腺激素相关药物、狄诺塞麦和洛莫索珠单抗等。但是，骨质疏松症的发病机制复杂、个人差异丰富多样，当前药物治疗仍不能取得满意结局。因此，积极探索预防和治疗Ⅰ型骨质疏松的方法，有助于提高人类的健康水平和生活质量。

STING蛋白是一种重要的免疫相关调节蛋白，它可以促进众多细胞因子的产生。例如，肿瘤细胞保持着高水平的DNA损伤效应，这类效应可以促使STING蛋白介导的Ⅰ型干扰素和其它促炎相关因子的产生。这些分子不仅可以表现出对肿瘤细胞的杀伤作用，还可以促进抗肿瘤细胞的T细胞浸润和激活，进而达到抑制肿瘤的效果。同时研究表明，外源性的环状二核苷酸可以通过激活STING蛋白来抑制破骨细胞的分化和成熟，还可用于治疗小动物颅骨骨溶解等疾病。

DMXAA，化学名称为2,5-己酮可可碱，分子式为C₁₇H₁₄O₄，又称作ASA404(破坏肿瘤血管制剂)，是一种STING激动剂，其可诱导干扰素-β(IFN-β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，但对TNF-α的影响远弱于对IFN-β的影响。同时，研究表明DMXAA还具有抗病毒作用。DMXAA为棕色粉末，不溶于水，易溶于DMSO。

发明内容

为解决以上Ⅰ型骨质疏松治疗的相关问题，本发明提出一种针对Ⅰ型骨质疏松治疗的新手段，在体外诱导培养破骨细胞分化，DMXAA在无细胞毒性浓度下即可发挥抑制破骨细胞分化的作用，同时抑制了破骨细胞介导的骨吸收作用。而在腹腔注射DMXAA后，骨质疏松小鼠的骨体积分数和骨小梁数目部分恢复，松质骨骨量得到保护。

本发明的目的是提供一种DMXAA在制备治疗骨质疏松疾病药物中的用途。

进一步地，所述的骨质疏松疾病为Ⅰ型骨质疏松疾病。

进一步地，所述的防治骨质疏松疾病的药物是抑制破骨细胞分化成熟的药物。

进一步地，所述的DMXAA通过抑制破骨细胞分化过程中破骨细胞特征基因表达水平来实现对破骨细胞分化成熟的抑制。

进一步地，所述的破骨细胞特征基因包括Nfatc1,c-fos,Ctsk,Acp5,Dc-stamp中的一种基因或多种基因。

进一步地，所述的防治骨质疏松疾病药物的剂型采用注射剂、片剂、口服制剂或胶囊剂。优选注射剂。

进一步地，所述的治疗骨质疏松疾病药物通过将纯度(质量分数)大于或等于99％的DMXAA，添加到通用的辅助成分得到，其为DMXAA溶液、悬浮液、冻干物或无菌粉末形式的制剂。当为固态形式时，可通过制备成葡萄糖溶液或氯化钠溶液进行注射。