[发明专利]一种靶点药物在抗动脉粥样硬化中的应用

说明书

本发明公开了一种靶点药物在抗动脉粥样硬化中的应用，包括：以蜜橘黄素PINK1/Parkin介导的线粒体自噬信号通路为药物靶点；和/或以NLRP3炎症小体信号通路为药物靶点。本发明提供的蜜橘黄素可显著降低动脉粥样硬化的血脂水平，显著改善斑块的结构，提高斑块的稳定性，抑制炎症反应，蜜橘黄素以PINK1/Parkin介导的线粒体自噬信号通路为药物靶点；和/或以NLRP3炎症小体信号通路为药物靶点，蜜橘黄素可作为一种有效的工具用于稳定动脉硬化斑块，同时也为研制防治动脉硬化的药物奠定了基础，此外，蜜橘黄素来源于天然的植物，来源广泛，毒副作用较小，具有抗动脉粥样硬化作用，有极大的市场前景和经济价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种多甲氧基黄酮的药物用途，具体而言，是蜜橘黄素(3',4',5,6,7,8-六甲氧基黄酮)作为PINK1/Parkin介导的线粒体自噬、NLRP3炎症小体信号通路靶位点药物在抗动脉粥样硬化药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化是多因素引起的慢性疾病，在心血管疾病中最常见并且占据主要的地位，更是冠心病、脑梗死、主动脉瘤及外周血管等疾病最关键的发病因素和病理学基础，已成为当前人类健康的最大威胁之一。炎症小体(Inflammasome)是非特异性免疫的重要组成部分，它的活化是炎症反应的核心过程之一。近年来，研究人员发现，炎症小体与动脉粥样硬化的关系非常密切。目前大部分炎症小体主要由炎性蛋白传感器分子、凋亡相关微粒蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC)和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1(Cysteinyl aspartate specificprotease 1,Caspase-1)组合而成。

而常见的蛋白传感器分子有NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12和IPAF (NLRC4)等。需要特别指出的是，目前研究得比较透彻的炎性小体是NLRP3炎症小体。研究发现，NLRP3包含NOD样受体(NOD like receptors，NLR)，可以被胆固醇晶体、氧化型低密度脂蛋白、异常血流动力学、活性氧等激活。它活化后，通过PYD结构域招募下游的接头蛋白ASC，并发生相互作用，然后ASC通过其CARD结构域募集 Pro-caspase-1，形成NLRP3蛋白复合体。随后，Pro-caspase-1自切割、水解，形成Caspase-1 的活性形式。激活状态的Caspase-1能够识别和切割炎症因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18，使二者转变为成熟的炎症因子。这些炎症因子过量表达，可以释放到细胞外，继而引发一系列炎症反应，加剧动脉斑块的不稳定性。因而，NLRP3炎症小体可以成为动脉粥样硬化防治的新靶点。

线粒体自噬是一种具有一定选择性的特殊形式的自噬。它对于机体或细胞正常运作具有重要作用。这是因为它可以清除受损的线粒体，降低胞内过量的ROS，维持线粒体的正常功能，进而调控细胞的存活。已知细胞内多条信号通路可以介导调控线粒体自噬这一过程，如PINK1/Parkin、Nix/BNIP3L途径等。而其中，PINK1/Parkin信号通路是目前研究最多的。当线粒体损伤，膜电位下降时，线粒体自噬相关蛋白PINK1蛋白会堆积在线粒体外膜(Mitochondrial outer membrane，MOM)上，随后，促使Parkin蛋白锚定到MOM 上，在受损的线粒体周围，形成新的自噬小体。

与此同时，Parkin与MOM上的融合蛋白会发生泛素化反应，MOM裂解，自噬体能够吞噬掉受损的线粒体，进而避免NLRP3在内的炎症小体的激活，使NLRs性炎症反应处于适当的范围。由此可知，线粒体自噬是可以负向调控NLRP3炎症小体激活的， PINK1/Parkin介导的线粒体自噬可以成为干预动脉粥样硬化的靶点。综上可知，靶向调控 PINK1-Parkin介导的线粒体自噬-NLRP3炎症小体信号通路可以作为治疗动脉粥样硬化的重要途径。