[发明专利]一种洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法

说明书

本发明涉及一种洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法。本发明所述洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法，包括：步骤1.式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在甲醇溶剂中与甲醇钠反应得到式Ⅲ化合物。步骤2.式Ⅲ化合物在无机酸的作用下发生水解反应得到式Ⅳ化合物.本发明提供了一种洛索洛芬钠工艺杂质式Ⅳ化合物的具体合成方法，为洛索洛芬钠原料药和制剂的质量控制提供了标准对照品。

技术领域

本发明涉及一种洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法。

背景技术

洛索洛芬钠（Loxoprofen Sodium），属于苯丙酸类非甾体消炎药，由日本三共株式会社研制，1986年日本上市，为日本非甾体抗炎药中销量第一的品种。洛索洛芬钠与同类药物相比具有更强、更快、更安全的作用特点，其结构式如下：

。

原料药中工艺杂质是目前原料药质量控制的关键，由于杂质化学结构不同于原料药，且缺乏毒理学数据，可能会对人体产生影响，因此对未知工艺杂质进行鉴定并进行毒理学评估具有重要的意义。洛索洛芬钠各国药典质量标准中没有规定工艺杂质，日本药典用薄层色谱（TLC）技术控制有关物质，没有公开文献研究洛索洛芬钠杂质，特别是对洛索洛芬钠工艺杂质的研究。处于为患者负责，为临床提供优质产品的考虑，应该对洛索洛芬钠工艺杂质开展研究。

发明内容

提供式IV所述洛索洛芬钠工艺杂质的制备方法，为洛索洛芬钠质量研究提供对照品。

申请人对国内不同厂家生产的洛索洛芬钠进行质量对比研究发现，都存在一个共同的未知工艺杂质，其大小在0.03%~0.09%之间，属于含量较大杂质，也是洛索洛芬钠主要杂质，其化学式如下：

。

目前没有该式IV所述洛索洛芬钠杂质研究的报道，也没有市售式IV所述洛索洛芬钠杂质质量研究用对照品。因此提供式IV所述洛索洛芬钠杂质的合成方法用于洛索洛芬钠质量研究具有重要的现实意义。

式IV所述洛索洛芬钠工艺杂质的1H NMR图谱参数为：1H NMR(400MHz ,DMSO-d6)δ12.16（s，2H），δ7.25~7.12（m，4H），δ3.62（q，1H），δ3.39（s，1H），δ2.78~2.74（m，1H），δ2.68~2.63（m，1H），δ2.51~2.49（m，1H），δ2.20~2.17（m，2H），δ1.53~1.43（m，3H），δ1.33（d，3H）。

所述式Ⅳ化合物的¹³CNMR图谱参数为：¹³C NMR(400MHz ,DMSO-d6) δ176.29，175.59，174.41，139.06,138.14,129.06,129.00,128.37,127.39,125.48, 46.78,44.42,37.40,33.65,31.35,22.50,21.20,18.6。

所述式Ⅳ化合物的IR参数为：IR(KBr ,cm-1):2947.66,1703.79,1513.94,1494.46,1457.98,1417.03,1288.96,1227.45；所述式Ⅳ化合物的MS参数为：ESI-MS m/z309.13(M+H⁺) ,326.16(M+NH₄⁺) ,931(M+K+)。

式Ⅳ所述洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法，工艺路线如下：

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具体的，本发明式Ⅳ所述洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法，包括以下步骤：

步骤1. 式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在甲醇溶剂中与甲醇钠反应得到式Ⅲ化合物。

优选的，式Ⅰ与甲醇钠投料摩尔比为1.0:2.0~3.5，更优选2.5~3.0。当甲醇钠投料摩尔数在式I摩尔数的2.0倍以下时，反应不完全，导致式Ⅲ化合物纯度和收率均不高，详见对照例2。