[发明专利]一种皮下填充剂用物理和化学双网络水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种皮下填充剂用物理和化学双网络水凝胶及其制备方法和应用，制备方法包括以下步骤：首先对透明质酸进行糠胺化改性，然后对加入交联剂的改性透明质酸溶液进行冷冻解冻处理，最后得到化学交联和物理交联的透明质酸双网络水凝胶，然后置于透析袋中进行透析，至透明质酸双网络水凝胶的pH至中性，得到的凝胶，最终用作皮下填充剂。与现有技术相比，本发明利用冻融物理交联方法和点击化学共价交联方法制备的透明质酸双网络水凝胶具有良好的生物相容性、力学性能、耐透明质酸酶降解性能和长效皮下填充赋型效果，可以作为医美领域皮下填充剂。

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种皮下填充剂用物理和化学双网络水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

在过去的几十年，美容医学中微创手术的需求呈现指数增长。皮内注射填充剂已经成为替代软组织填充整形手术最常用的方法。填充剂被注入到皮肤中从而来补充缺失的皮肤体积或者增加现有的皮肤体积。填充剂与植入设备相比，填充剂具有更小的侵入性，而且会立即产生效果，因此注入填充剂具有更加自然的感觉。

然而，注射填充剂最大的缺点就是它们的效果通常都是暂时的。因此，理想情况下，医美整形领域对填充剂的要求主要是安全性(即生物相容性、非免疫原性)、有效性(组织增强效果好、效果时间长、易于注射、且具有不迁移性)和实用性(成本效益高、易于使用和保存)。

现在医美领域含有许多不同种类的皮下填充剂。其中，以透明质酸(HA)为基础原料构建的填充剂是目前医美领域最佳的填充剂。根据美国美容整形外科学会的数据，在进行所有皮下填充手术中有85％的手术使用了基于透明质酸的产品。

透明质酸是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基葡萄糖胺二糖重复单元组成的线性聚阴离子多糖。透明质酸被认为是唯一几乎存在于从细菌到人类所有动物体之中的粘多糖。人体细胞外基质以及细胞表面均含有一定量的透明质酸。透明质酸是增加皮肤体积的理想材料，它的优点是具有高度生物相容性、非免疫原性，并且能够结合大量的水。然而，如果直接注射透明质酸到真皮组织，它会通过酶和氧化机理迅速降解(12-24小时)。为了避免透明质酸本身的缺点，现有的策略是通过化学交联透明质酸，提高聚合物网络的粘弹性从而提高透明质酸的抗降解性能并且提高其粘弹性。

透明质酸填充剂具有巨大的临床和商业价值，因此自从第一个基于透明质酸的填充剂获得批准后，许多公司推出了类似的产品。透明质酸水凝胶主要是通过将透明质酸与1,4丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联而获得的，现在是面部年轻化医美中最常用的皮下填充剂。现在已经开发了多种制造技术(即Vycross、NASHA、CMP等)用于生产透明质酸水凝胶填充剂。最近随着对控制面部衰老过程的理解不断提高，透明质酸水凝胶设计正在升级，从而满足特定的临床需求。因此，现在很多公司销售一系列配方，这些配方可能基于相同的技术，但经过调整后可以满足脸部修复的特定需求。尽管透明质酸水凝胶填充剂在医美领域得到了大量应用，但是化学凝胶残余的交联剂易会导致皮肤发生炎症反应。

因此，寻找高度生物相容、高抗降解性能、和长效皮下填充赋型效果的透明质酸水凝胶作为医美整形填充剂显得尤为迫切，而且市场前景及商业价值非常巨大。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种高度生物相容、高抗降解性能、和长效皮下填充赋型效果的皮下填充剂用物理和化学双网络水凝胶及其制备方法和应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明致力于开发一种新型的具有完全生物相溶性、抗降解特性和长效皮下填充赋型效果的透明质酸水凝胶作为新型的皮下填充剂。在利用冷冻解冻方法基础上，进一步利用冷冻解冻技术和点击化学共价交联技术制备新型的透明质酸水凝胶作为皮下填充剂，此凝胶具有高度的生物相容性和抗降解特性，且具有长效皮下填充赋型效果，具体方案如下：

一种皮下填充剂用物理和化学双网络水凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：