[发明专利]一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法，属于合成方法技术领域。本发明提供的一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)将薁磺酸钠与水按质量比1：10‑50混合，充分搅拌；(2)调节pH值为碱性，升温搅拌至薁磺酸钠完全溶解后，冷却降温析晶，得到稳定性高的薁磺酸钠一水合物，所述析晶的温度控制为0‑25℃。本发明方法制备得到的薁磺酸钠一水化合物非常稳定，在60℃下放置10天后的含量基本没有发生变化，能够很好满足国家药典委发布2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》的有关要求。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法。

背景技术

薁磺酸钠是愈创木薁磺酸钠的简称，其化学名称为1,4-二甲基-7-异丙基薁-3-磺酸钠，具有消炎、抗菌、抗过敏及组织再生等作用，由于其安全性高被广泛应用于各种药物制剂，用于治疗包括眼科疾病、胃肠疾病、皮肤及口腔疾病效果显著。

在欧、美、日等国，薁磺酸钠除了作为药品原料外，还流行于保健品、化妆品等领域。

药物的稳定性一直以来都是评价药物制剂质量的重要指标之一，药物在生产、存储、使用过程中会因各种因素的影响而发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些甚至产生有毒物质。因而，在药物开发时原料药优先选择稳定的晶型或者结晶水合物。

薁磺酸钠在化学性质上不稳定，受光照、空气氧化和高温环境下会分解，易脱去磺酸基。根据报道薁磺酸钠结晶水有半水和一水两种，分子式分别为C₁₅H₁₇NaO₃S·1/2H₂O和C₁₅H₁₇NaO₃S·H₂O，长期实验数据显示，薁磺酸钠一水合物比薁磺酸钠半水合物更为稳定。薁磺酸钠半水合物在光照10天、相对湿度60％条件下单杂超标，而薁磺酸钠一水合物在上述条件下都能达到杂质限度要求。日本药典中药品标准为薁磺酸钠一水化合物。

关于薁磺酸钠一水化合物的制备方法，欧洲专利88958A1和中国专利CN106748912A分别给出了相应的制备方法，但是根据国家药典委发布2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，原料药稳定性试验需在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。然而上述两个专利制备的一水化合物都是在40℃条件下进行稳定性实验，不符合相关规定。而且中国专利CN 106748912A制备的一水化合物在第5天40℃条件下已经完全转化为其他杂质了，几乎不再含有有效成分，远没有达到相关原料药稳定性的要求。因此以上两种方法制备的薁磺酸钠一水化合物仍然并非是稳定的一水化合物。

如何寻找一种新的制备方法，以期能够提供一种稳定性高的薁磺酸钠一水化合物，成为本发明亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种稳定性高的薁磺酸钠一水化合物的制备方法。本发明制备得到的薁磺酸钠一水化合物能够很好符合国家药典委发布2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的原料药稳定性要求，其在60℃温度下放置10天后的稳定性极高。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将薁磺酸钠溶于水中，充分搅拌；

(2)调节溶液pH值为碱性，升温至85—100℃搅拌至薁磺酸钠完全溶解后，冷却降温析晶，得到稳定性高的薁磺酸钠一水合物。

本发明的上述制备方法中，一方面是将溶液pH值调节为碱性，另一方面在碱性条件下升温至85℃以上，然后降温析晶得到目标产物，通过这两个条件的控制，才能获得稳定性高的薁磺酸钠一水合物。