[发明专利]松萝酸在制备防治猪流行性腹泻药物中的应用

说明书

本发明属于兽药技术领域，提供了一种松萝酸在制备防治猪流行性腹泻药物中的应用。松萝酸通过剂量依赖的方式发挥抗PEDV的作用，对PEDV不同毒株均具有明显的抑制效果，其抗病毒作用主要在病毒的复制阶段发挥作用。在研究中发现PEDV感染会促进细胞自噬，且自噬对病毒复制具有促进作用，而松萝酸可以抑制Vero细胞自噬，并通过自噬促进剂3‑MA和抑制剂雷帕霉素的作用，发现松萝酸可能通过抑制细胞的自噬过程从而发挥抗PEDV作用。本发明首次揭示了松萝酸对PEDV的抑制作用及可能的抑制机制，为PEDV的防治提供了新的备选药物。

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体而言，涉及一种单体化合物的新用途，尤其涉及一种松萝酸在制备防治猪流行性腹泻药物中的应用。

背景技术

猪流行性腹泻(PED)是由猪流行性腹泻病毒(PEDV)引起的一种急性、高度致死性肠道传染病。PED主要以引起新生仔猪呕吐、腹泻为特征，各个日龄猪均易感染，以新生仔猪发病最为严重，病死率可高达100％。自PEDV被发现以来，已经在欧洲、亚洲、美洲等国家陆续发现。我国自20世纪80年代以来陆续有关于本病的报道，并成功分离出病毒。2010年PEDV变异毒株在我国发生了一次大规模的爆发(Chen X,Yang J X,Yu F S,Ge J Q,Lin T L,Song TY.Molecular characterization and phylogenetic analysis of porcineepidemic diarrhea virus(PEDV)samples from field cases in Fujian,China[J].Virus genes,2012,45(3):499-507.)，时至今日，该病毒感染仍然是造成我国仔猪死亡的重要病原体之一，为我国的养猪业带来了巨大的损失。

基因组的系统发育分析将经典PEDV毒株和新兴的高致病性毒株划分为两个不同的分支。新兴的高致病性PEDV毒株被归为G2类或非S基因插入或缺失株(Lin C M,Linda JS,Douglas M,Wang Q H.Evolution,antigenicity and pathogenicity ofglobalporcine epidemic diarrhea virus strains[J].Virus research,2016,226:20-39)。除了G1a和G2毒株以外，还发现了几种其他变异毒株，例如已经在多个国家发现的S基因发生较大变异的S INDEL或G1b毒株和S1 N末端结构域缺失(NTD-del)毒株。与高毒力的G2毒株相比，S INDEL和S1 NTD-del毒株的毒力较低。由于这些变异毒株在猪场中流行比较广泛，且冠状病毒之间易发生重组的特点，增加了新型毒株出现的可能性。

在已知的所有PEDV基因型中，G2高致病性毒株引起的新生仔猪临床症状最为严重，死亡率高达50％-100％(Joseph T T,Chen Q,Phillip C G,Avanti S,Harmon MK.Effect of porcine epidemic diarrhea virus infectious doses on infectionoutcomes inconventional neonatal and weanedpigs[J].PloS one,2015,10(10):e0139266.)。目前为止，免疫接种仍然是预防猪流行性腹泻的主要手段，由于本病主要危害新生仔猪，且发病比较迅速，因此依靠仔猪的自身免疫系统产生主动免疫往往来不及。所以预防本病主要依靠免疫母猪，使母猪产生母源抗体，通过乳汁将抗体传递给仔猪，使仔猪获得对抗本病的免疫力。当前，我国PEDV的商品化疫苗主要是传统的灭活疫苗和弱毒苗。但是临床上应用的弱毒苗大多数属于G1亚型，不能产生针对G2亚型流行毒株的有效抗体，保护效力有限。另一方面，目前市场上仍然没有一种能够有效抑制PEDV的药物。