[发明专利]病毒主蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种对病毒主蛋白酶(3CL蛋白酶，M^pro)有抑制作用的化合物，同时对SARS冠状病毒(SARS‑CoV)和新型冠状病毒(SARS‑Cov‑2)的M^pro有显著抑制活性。本发明还涉及含此类化合物的药用组合物或其药学上可接受的盐在制备、预防和/或治疗病毒M^pro相关疾病的应用，例如用于治疗对新型冠状病毒(SARS‑Cov‑2)的疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体涉及一种对病毒主蛋白酶(3CL蛋白酶，M^pro)有抑制作用的通式(I)化合物、其制备方法、含此类化合物的药用组合物及用途。

背景技术

由新型冠状病毒(SARS-Cov-2)引起的二型非典型性肺炎迅速席卷全球，给人类健康和社会发展带来前所未有的的挑战。SARS-CoV-2是继SARS冠状病毒(SARS- CoV)、MERS冠状病毒(MERS-CoV)之后发现的一种新型冠状病毒。

在病毒感染宿主的过程中，冠状病毒中的3CL蛋白酶(又称为M^pro)是一类半胱氨酸水解酶，能够在病毒中11个不同的位点裂解多蛋白，生成多个有活性的功能蛋白，研究结果表明SARS-CoV-2与SARS-CoV的M^pro结构基本一致，同源性96％。而且 SARS-Cov2 M^pro具有独特的识别序列和切割位点[Leu-Gln(Ser，Ala，Gly)]，在人类蛋白酶中类似结构不存在。M^pro中的催化残基Cys145和His41埋在位于蛋白质表面的活性位点腔中，以上结构和活性位点特征为其作为成药靶点奠定了理论基础。因此，M^pro目前已经成为抗冠状病毒的关键靶标之一，可通过开发其抑制剂，阻断冠状病毒复制过程，对于冠状病毒感染的防治具有重要价值与意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖且有效的病毒主蛋白酶M^pro的抑制剂。

本发明的另一个目的在于，提供一种有效的抗病毒药物。

本发明的第一方面，提供一种如式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、对映异构体、非对应异构体或外消旋体：

式(Ⅰ)中：

环A为苯环或者芳杂环基，W¹,W²,W³,W⁴和W⁵独立自为CH或者N；

环Ar为未被取代或被1-2个取代基取代的以下基团：苯基、5～6元芳杂环基、苯并5～6元芳杂环基、苯并5～6元杂环基，1～3个氮杂苯基并5～6元芳杂环基、1～3个氮杂苯基并5～6元杂环基，所述杂环基和芳杂环基各自含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子；所述取代基各自独立地选自下组：卤素、C₁～C₄直链或支链烷基、C₂～C₄直链或支链烯基、C₂～C₄直链或支链炔基、C₁～C₄直链或支链烷氧基、C₁～C₄直链或支链烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨甲基、二甲基氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C₁～C₄酰基、酰胺基、氨基磺酰基、C₁～C₄烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；

X为空,或为-OR^a-连接基团；

R^a为空，或C₁～C₄直链或支链烷基；