[发明专利]具有XTEN的凝血酶可裂解连接子和其用途

权利要求书

1.一种嵌合分子，其包含温韦伯氏因子(VWF)蛋白、异源部分(H1)、XTEN序列和连接所述VWF蛋白与所述异源部分的VWF连接子，其中所述VWF连接子包含选自以下的多肽：

i.来自因子VIII(FVIII)的a2区域；

ii.来自FVIII的a1区域；

iii.来自FVIII的a3区域；

iv.包含X-V-P-R(SEQ ID NO:3)的凝血酶裂解位点和PAR1外位点相互作用基序，其中X是脂族氨基酸；或

v.其任何组合，并且

其中所述XTEN序列连接至所述VWF蛋白、所述异源部分(H1)、所述VWF连接子或其任何组合。

2.一种嵌合分子，其包括包含VWF蛋白、异源部分(H1)和连接所述VWF蛋白与所述异源部分(H1)的VWF连接子的第一多肽链和包含FVIII蛋白和XTEN序列的第二多肽链，其中所述第一多肽链中的所述VWF连接子包含：

i.来自FVIII的a2区域；

ii.来自FVIII的a1区域；

iii.来自FVIII的a3区域；

iv.包含X-V-P-R(SEQ ID NO:3)的凝血酶裂解位点和PAR1外位点相互作用基序，其中X是脂族氨基酸；或

v.其任何组合，

并且其中所述第一多肽链与所述第二多肽链彼此缔合。

3.一种聚核苷酸或一组聚核苷酸，其编码如权利要求1或2所述的嵌合分子或其互补序列。

4.一种载体或一组载体，其包含如权利要求3所述的聚核苷酸或一组聚核苷酸和一个或多个可操作地连接至所述聚核苷酸或所述一组聚核苷酸的启动子。

5.一种宿主细胞，其包含如权利要求3所述的聚核苷酸或一组聚核苷酸或者如权利要求4所述的载体或一组载体。

6.一种药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的嵌合分子、如权利要求3所述的聚核苷酸或一组聚核苷酸、如权利要求4所述的载体或一组载体、或如权利要求5所述的宿主细胞，和药学上可接受的载体。

7.一种降低有需要的受试者中出血事件的频率或程度的方法，其包括施用有效量的如权利要求1或2所述的嵌合分子、如权利要求3所述的聚核苷酸、如权利要求4所述的载体、如权利要求5所述的宿主细胞、或如权利要求6所述的组合物。

8.一种预防有需要的受试者中出血事件的发生的方法，其包括施用有效量的如权利要求1或2所述的嵌合分子、如权利要求3所述的聚核苷酸、如权利要求4所述的载体、如权利要求5所述的宿主细胞、或如权利要求6所述的组合物。

9.一种制备嵌合分子的方法，其包括用如权利要求3所述的聚核苷酸或如权利要求4所述的载体转染一个或多个宿主细胞并且在所述宿主细胞中表达所述嵌合分子。

10.一种提高包含VWF蛋白、异源部分(H1)和连接所述VWF蛋白与所述异源部分(H1)的VWF连接子以及包含FVIII蛋白和XTEN序列的第二多肽链的嵌合FVIII蛋白的FVIII活性的方法，其中第一多肽链中的所述VWF连接子包含：

i.来自FVIII的a2区域；

ii.来自FVIII的a1区域；

iii.来自FVIII的a3区域；

iv.包含X-V-P-R(SEQ ID NO:3)的凝血酶裂解位点和PAR1外位点相互作用基序，其中X是脂族氨基酸；或

v.其任何组合。