[发明专利]一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法

权利要求书

1.一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤1：利用4-三氟甲基烟酸和NH₃、氯化亚砜发生酰化缩合串联反应，生成4-三氟甲基烟碱；

步骤2：利用4-三氟甲基烟碱和溴素在碱性条件下发生Hofmann降解反应，生成3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶；

步骤3：利用3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶在碱性条件下发生水解反应，生成3-氨基-4-吡啶羧酸；

步骤4：利用3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇、硫酸发生酯化反应，生成3-氨基异烟酸甲酯；

反应路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤1中，将3-氨基异烟酸甲酯、二氯甲烷、DMF加入反应瓶，控制温度在10-30℃，搅拌下滴加氯化亚砜，加完后升温至40-55℃，保温反应2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入-10至-5℃的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干，得4-三氟甲基烟碱。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

步骤1中，4-三氟甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2、与二氯甲烷的质量比为1:3-5、与氨水的质量比为1:3-5。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤2中，将NaOH水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素，加毕，加入4-三氟甲基烟碱，控制温度在-10至0℃，加毕，升温至70-90℃搅拌2小时，随后降温至20-30℃，用盐酸溶液调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加盐酸溶液调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：

步骤2中，4-三氟甲基烟碱与溴素和NaOH的摩尔比为1:1-1.5:10-15。

6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：

步骤2中，NaOH水溶液的质量浓度为10％，碳酸钾溶液为饱和状态。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤3：将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶、10％KOH溶液加入反应瓶中，升温至80-110℃反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10-20℃，用盐酸溶液调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：

步骤3中，3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶与KOH溶液的质量比为1:10-30。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤4：将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶中，控制温度-10至25℃下滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入氨水调pH至7-8，加水，冷却至0-10℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：

步骤4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇的摩尔比为1:10-25，3-氨基-4-吡啶羧酸和硫酸的质量比为5:1。