[发明专利]一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症中的应用

说明书

本发明属于药物化合物制药应用技术领域，具体涉及一种1,2,4‑噁二唑‑吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症中的应用。该1,2,4‑噁二唑‑吡啶类化合物结构式如通式A所示：其中R为正丙胺、正丁胺、异丁胺、环丙胺、环戊胺、苯胺、3‑甲氧基苯胺、4‑氟苯胺、3‑氟苯胺、4‑氯苯胺、3‑氯苯胺、4‑溴苯胺、3，4‑二氟苯胺、4‑三氟甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、苄胺、4‑氟苄胺、4‑三氟甲基苄胺、3‑氟苄胺中的任意一种。该化合物具备抑制丁酰胆碱酯酶活性和神经保护作用，表明该类化合物有潜力可以发展成为治疗阿尔兹海默症的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物及其在制备神经保护药物和制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默氏病是一种最常见的神经退行性疾病，其临床特征为患者出现认知功能障碍，尤其是记忆丧失。近年来，随着全球人口的老龄化，患病率逐年增加。到2050年，全世界的AD预计将达到1.3亿。目前FDA批准用于治疗AD的药物通常会暂时或不完全缓解症状，并伴有严重的副作用。因此，迫切需要开发更有效的阿尔茨海默病治疗药物。

AD的发病机制极为复杂，迄今为止尚有确切的病因。目前已有的研究表明AD的主要特征有神经元丧失和神经递质水平的降低，淀粉样肽(Aβ)沉积和神经原纤维缠结(NFT)。其中神经递质水平的降低主要表现为脑内乙酰胆碱(ACh)大量缺失。ACh位于中枢系统，研究表明在AD患者认知功能的下降与ACh水平的下降具有相关性。因此可以通过抑制ACh水平的下降治疗AD。ACh主要被乙酰胆碱酯酶(AChE)与丁酰胆碱酯酶(BuChE)水解，AChE主要由神经元表达，但BuChE的活性与神经斑，神经元纤维缠结以及神经胶质细胞有关。在AD后期的患者大脑中，AChE水平显着降低，BuChE活性增加，从而加重了Aβ的毒性。此外，BuChE可以替代AChE维持AChE敲除小鼠模型中AChE的丢失。有报道证明，经典的AChE抑制剂与非选择性胆碱酯酶抑制剂具有外周胆碱能样副作用，但在选择性的BuChE抑制剂中没有这一现象。这表明，开发具有选择性的BuChE抑制剂在AD是治疗阿尔茨海默病的重要途径。

此外，阿尔茨海默病作为一种神经系统疾病，H₂O₂诱导的氧化损伤引起的神经毒性大大加速了该疾病的进展，开发具有神经保护作用的化合物可以对阿尔茨海默病具有治疗作用。由于AD的致病机制复杂，且各因素之间存在相关性，传统的单分子靶向治疗策略对AD的有益作用很小，临床失败率较高。因此，多靶标配体(MTDLs)治疗策略对于AD这种复杂的疾病具有很多优势。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于提供一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物。

本发明采用的技术方案如下：一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物，其结构式如式(A)所示：

其中R为正丙胺、正丁胺、异丁胺、环丙胺、环戊胺、苯胺、3-甲氧基苯胺、4-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氯苯胺、3-氯苯胺、4-溴苯胺、3，4-二氟苯胺、4-三氟甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、苄胺、4-氟苄胺、4-三氟甲基苄胺、3-氟苄胺中的任意一种。

该1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物的制备路线如下：

制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行任何限制。

i.根据文献所报道的方法，用2-氯-4-氰基吡啶与4-三氟甲氧基苯胺发生亲核取代反应，加水析出后使用石油醚洗涤，得到化合物a；

ii.化合物a与盐酸羟胺在K₂CO₃作用下反应生成化合物b；

iii.化合物b与4-硝基苯甲酰氯反应得到化合物c；