[发明专利](4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物及其在抗关节炎药物中的应用

说明书

本发明属于药物治疗学领域，具体涉及(4‑(1,2,4‑恶二唑‑5‑基)苯基)甲酰胺衍生物的医药学用途，特别是其在制备预防或治疗关节炎药物中的应用。该化合物的结构式如式A所示：研究表明，本发明所涉及的(4‑(1,2,4‑恶二唑‑5‑基)苯基)甲酰胺衍生物能够抑制NO，IL‑1β和TNF‑α的释放，减轻佐剂型关节炎大鼠模型的症状，具有发展成为抗关节炎药物的潜力。

技术领域

本发明属于药物治疗学领域，具体涉及一种4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物及其在制备预防或治疗关节炎药物中的应用。

背景技术

炎症是各种伤害的因素引起的机体常见病理过程，由多种炎症介质介导产生，主要包括前列腺素类(PGs)和白三烯类(LTs)。免疫是机体接触抗原性异物或异已成份的一种特异性生理反应，其作用是识别、排除抗原性异物，以维持机体的生理平衡。免疫反应和炎症反应都是机体保护性防御反应，然而过度的免疫和炎症对人体又是有害的。免疫和炎症是机体对异物的两种不同反应，但细观其实质，免疫和炎症是一个问题的两个侧面，两者互相重叠，不可分割。临床使用最广泛的抗炎免疫药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)和甾体抗炎药，但它们在取得良好抗炎效果的同时又都存在着严重的不良反应，日益引起人们的重视，如何降低不良反应或找到替代药物是药学最重要的研究任务之一。

关节炎是许多自身免疫性疾病中的一种，自身抗体的存在会触发免疫细胞释放炎症分子，从而对关节和其他器官系统造成损害。当前抗细胞因子疗法(例如肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素(IL-1β))已经在自身免疫疾病的治疗中得到应用。因此，在新药设计和研发过程中，可以根据药物活性是否可以抑制炎症因子NO，IL-1β和TNF-α的释放，筛选出具有抗关节炎潜力的化合物。结合分析化合物对佐剂诱导的关节炎模型的治疗情况等研究，可以为医药学领域中关节炎的治疗发展提供实验基础。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于提供一种(4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物，本发明采用的技术方案如下：一种(4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物，该衍生物命名为f9，其结构式如下式A所示：

该(4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物f9的制备路线如下：

制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行任何限制。

i.根据文献所报道的方法，用2-氯-4-氰基吡啶与各种苯胺发生亲核取代反应，柱层析纯化粗产品得到化合物a；

ii.化合物a与盐酸羟胺在K₂CO₃作用下反应生成化合物b；

iii.化合物b与4-硝基苯甲酰氯反应得到化合物c；

iv.化合物c经过还原反应得到中间体d；

v.化合物d与氯乙酰氯发生取代反应得到化合物e；

vi.将中间体e溶于无水乙醇中，与对氟苯胺反应(75℃)，柱层析纯化即得到(4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物f9。

本发明的目的之二在于提供上述的(4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物在制备抑制一氧化氮NO产生和/或抑制肿瘤坏死因子TNF-α产生和/或抑制白介素IL-1β产生药物中的应用。

进一步的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中任意一种。

本发明的目的之三在于提供上述的(4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物在治疗关节炎疾病药物中的应用。

进一步的，所述关节炎为类风湿性关节炎。