[发明专利]一种有机小分子荧光探针的制备方法

说明书

本发明公开一种有机小分子荧光探针的制备方法，利用有机全合成的方法构建制备了一种新型结构荧光探针小分子，属于化学传感技术及荧光成像领域。这种有机小分子荧光探针相对于目前研究较多的苯并双噻二唑结构的荧光探针合成方法简单、易于修饰、结构稳定和荧光量子产率高等优点。

技术领域

本发明提供一种新型近红外二区荧光小分子的制备方法，涉及荧光探针检测技术及荧光成像技术等领域。

背景技术

荧光显微成像技术是当前光学成像技术中最为广泛使用的技术之一，同为荧光成像的近红外荧光活体成像技术在生物医学领域也越来越受关注。传统的荧光成像主要集中在近红外一区(NIR-I)，荧光发射波长范围650—950nm，波长较短(1000nm)，光子穿透深度较差，成为活体生物医学荧光成像应用的主要障碍。与可见光和NIR-I光相比，波长处在1000— 1700nm，即近红外二区(NIR-II)荧光成像，光可以穿透更深的生物组织，在这个波长窗口的散射光更少。由于NIR-II光具有生物组织穿透更深(约5—20mm)、背景自发荧光减弱和信噪比提高等优势，NIR-II区域新出现的荧光成像越来越受到关注。NIR-II荧光成像中的探针主要有以下几类：稀土元素、纳米材料、碳纳米管、量子点、有机分子聚合物以及有机小分子化合物。

通常，有机近红外二区荧光小分子主要分为三类，第一类是以苯并双噻二唑结构为主体的近红外二区荧光小分子，该探针荧光量子产率高，但探针合成步骤繁琐，合成需要用到毒性较大的锡试剂。第二类是以聚甲基为主体的近红外二区荧光小分子，主要是对近红外一区菁染料探针的延伸，将供电子基团进行替换，但其稳定性差，极易在光照下分解，且量子产率较低。第三类是研究菁染料，在1000-1200nm处有荧光拖尾，荧光量子产率极低，对测试仪器的要求很高。

由此可见，制备高荧光量子产率、合成工艺简单、化学结构稳定、对人体安全且易于修饰的近红外二区荧光小分子，从而进一步扩充近红外二区荧光小分子库，弥补其他类近红外二区荧光小分子在实际使用中的不足，具有很高的科研及临床应用价值。

发明内容

本发明提供了一种近红外二区荧光小分子的制备方法，该方法制备的荧光小分子具有高荧光量子产率、合成工艺简单、化学结构稳定、对人体安全且易于修饰。

为了实现本发明的目的，其具体的技术方案如下：

一种近红外二区荧光小分子F1，其结构为：

本发明以为电子受体，以为π桥，以为电子供体，最终构建构建近红外二区探针：

其中，电子供体用溴基团，易于进一步对探针进行修饰，二氧噻吩杂环易于稳定小分子的结构。

一种有机小分子荧光探针的制备方法，该方法主要是以萘酰亚胺盐作为强电子受体，以二氧噻吩作为π桥以增加荧光小分子化学结构的稳定性，以N,N-二甲基苯乙烯结构作为电子供体，构建具备D-π-A体系结构的近红外二区荧光小分子。这种有机小分子荧光探针具备合成简单、化学结构稳定且易于修饰和荧光量子产率高等优点，在肿瘤手术导航成像及医学细胞标记领域具有巨大的发展潜力。包括以下工艺步骤：

A、中间体一1的合成

将N,N-二甲基甲酰胺、1,8-萘内酰亚胺、催化剂一加入带搅拌的反应釜中，搅拌下加热升温至105～125℃，氮气保护下滴加称量的1,3-二溴丙烷，保温反应3～6小时，随后，用乙酸乙酯分次萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤并加入Na₂SO₄干燥水分，减压蒸馏出溶剂及其它低沸点有机成分得到粗产品一，对粗产品一进行硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，得到中间体一M1产品。

B、中间体二M2的合成