[发明专利]一种盐酸艾司洛尔的制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸艾司洛尔的制备方法。本发明方法包括步骤：氯化亚砜和甲醇反应制得氯化亚硫酸甲酯；对羟基苯丙酸和氯化亚硫酸甲酯发生取代反应制备得到对羟基苯丙酸甲酯；对羟基苯丙酸甲酯和环氧氯丙烷发生醚化反应制备得到3‑[4‑(2,3‑环氧丙氧基]苯丙酸甲酯；3‑[4‑(2,3‑环氧丙氧基]苯丙酸甲酯和异丙胺发生胺化反应制备得到艾司洛尔；艾司洛尔与氯化氢成盐制备得到盐酸艾司洛尔。本发明方法原料易得，成本低，制备方法简单；目标产物收率高、纯度高，具有市场竞争力。

技术领域

本发明涉及一种盐酸艾司洛尔的制备方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride)，是一种白色或类白色结晶性粉末，化学名称为4-{〔3-〔(1-甲基乙基)氨基〕-2-羟基〕丙氧基}苯丙酸甲酯盐酸盐，其结构式如下式I所示。盐酸艾司洛尔是一种具有快速起效、作用时间短、选择性特点的β1肾上腺素受体阻滞剂，其主要作用于心肌的β1肾上腺素受体；大剂量时对气管和血管平滑肌的β2肾上腺素受体也有阻滞作用；主要用于心房颤动、心房扑动时控制心室率，对手术期高血压、窦性心动过速的治疗。

现有技术中已有关于盐酸艾司洛尔或其中间体制备方法的报道，如：中国专利文献CN111620782A公开了一种盐酸艾司洛尔中间体的制备方法；将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与丙烯酸甲酯反应生成3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯；将3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯在钯碳催化剂存在下氢化，得到目标产物4-羟基苯丙酸甲酯，总收率70％，纯度99％。但该发明使用钯碳催化剂，成本较高；并且反应选择性差，副反应多，目标产物收率和纯度较低。

又如，中国专利文献CN101891636A公开了制备盐酸艾司洛尔光学异构体的方法，将对羟基苯丙酸甲酯溶于无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与(S)-缩水甘油衍生物或(R)-缩水甘油衍生物缩合，制成中间体，再经异丙胺胺解，与氯化氢成盐，即得光学活性的盐酸艾司洛尔，再精制，得纯品(S)-盐酸艾司洛尔或(R)-盐酸艾司洛尔。但该发明目标产物收率低，且制备过程中使用NaH，危险性较高，不适宜工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种盐酸艾司洛尔的制备方法。本发明方法原料易得，成本低，制备方法简单；目标产物收率高、纯度高，具有市场竞争力。

术语说明：

式I化合物：盐酸艾司洛尔；

式II化合物：对羟基苯丙酸；

式III化合物：对羟基苯丙酸甲酯；

式IV化合物：3-[4-(2,3-环氧丙氧基]苯丙酸甲酯；

式V化合物：艾司洛尔。

本发明化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸艾司洛尔的制备方法，包括步骤：

(1)氯化亚砜和甲醇反应制得氯化亚硫酸甲酯；式II化合物和氯化亚硫酸甲酯发生取代反应制备得到式III化合物；

(2)于溶剂A中，在碳酸钾和四丁基溴化铵作用下，式III化合物和环氧氯丙烷发生醚化反应制备得到式IV化合物；

(3)于溶剂B中，式IV化合物和异丙胺发生胺化反应制备得到式V化合物；

(4)于溶剂C中，式V化合物与氯化氢成盐制备得到盐酸艾司洛尔。