[发明专利]一种连续反应装置与一种5-硝基吡啶-3-甲酸的连续制备方法

说明书

一种连续反应装置，包括第一加料器、第二加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、产物容器；连续反应器具备第一入口和第二入口以及出口，第一加料器、第二加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料器和第二加料器位于氮气气氛中。还有一种5‑硝基吡啶‑3‑甲酸的合成方法，其利用前述连续反应装置以进行。

技术领域

本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种连续反应装置与一种5-硝基吡啶-3-甲酸的连续制备方法。

背景技术

5-溴异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，本申请提及的5-硝基吡啶-3-甲酸鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的生产风险的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。

此外，现有技术还存在着这样的问题，即5-硝基吡啶-3-甲酸本身非常不稳定，在聚集了一定量后，容易发生分解甚至产生爆炸，该物质往往只能少量随制随用，但是这样不能满足较大量的原料需求。而且本申请的原料5-氨基吡啶-3- 甲酸是要氧化制备产物，这本身也非常危险，经反复对比试验，利用间歇式反应器，如反应釜，四口瓶等，即使全程氮气保护，在反应物和产物聚集到一定量时，危险性依然较高，出现了爆炸的情况。因此，间歇式进行此反应是非常危险的。即使进行严格的氮气保护，也没有明显地减弱风险。

发明内容

本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从5-氨基吡啶-3- 甲酸出发，直接氧化得到5-硝基吡啶-3-甲酸，反应过程非常危险，即使氮气保护也无法显著地的问题，本申请通过连续反应器解决了该问题，二是产物5-硝基吡啶-3-甲酸本身很危险，甚至不能暴露在常温的空气中，这在本申请中都得到了解决。

本发明要求保护一种连续反应装置，其特征在于：包括第一加料器、第二加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、产物容器；连续反应器具备第一入口和第二入口以及反应器出口，连续反应器中的盘管体积不小于30ml；第一泵的入口连接的进液管插入第一加料器中，第一泵的出口连接的出液管连接第一入口；第二泵的入口连接的进液管插入第二加料器中，第二泵的出口连接的出液管连接第二入口；反应器出口的出液管插入产物容器中。

第一加料器、第二加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料器和第二加料器位于氮气气氛中；产物容器中具有不少于1000ml的冰水混合物。

进一步地，第一泵、第二泵是连续流反应器泵，且流路可拆开；第一加料器和第二加料器溶剂不小于1L，产物容器容积不小于5L；连续反应器具备恒温控制，连续反应器外壳为不锈钢。

一种5-硝基吡啶-3-甲酸的连续制备方法，使用前述的一种连续反应装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。

(1)原料制取步骤：控制体系在15-25℃之间，将5-氨基吡啶-3-甲酸以 0.5g/min以下的速度加入并溶解于浓硫酸中，每10g的5-氨基吡啶-3-甲酸匹配 25ml的浓硫酸，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器。每10g的 5-氨基吡啶-3-甲酸匹配60ml的双氧水及120ml的发烟硫酸，控制体系在15-25℃之间，将双氧水以0.5ml/min以下的速度滴加于发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器。