[发明专利]一种具有AIE特性且克服缺氧的光敏剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了具有AIE特性且克服缺氧的光敏剂及其制备方法与应用，制备步骤包括：先将NaH加入到含吩噻嗪的二甲基甲酰胺溶液中，然后加入1‑溴癸烷的二甲基甲酰胺溶液并搅拌，制备化合物1；将化合物1和4‑溴苯乙腈溶于无水乙醇中，制备化合物2；将化合物1和苯乙腈溶于无水乙醇中，在无水乙醇中加入几滴TBA H溶液，制备PHE1；将4‑(二苯氨基)苯硼酸/4‑氰基苯硼酸，化合物2和PD(PPh₃)₄溶解在干燥的脱气THF溶剂中，将K₂CO₃水溶液注入THF中并回流反应，制备PHE2/PHE3。优点有：本发明产物具有低O₂依赖性，并在产生ROS的过程中具有明亮的聚集诱导荧光，是一种很有前途的荧光成像引导光动力疗法候选材料。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗技术领域，尤其涉及荧光成像引导的光动力疗法技术。

背景技术

荧光成像引导的光动力疗法(PDT)由于具有较高的时空分辨率、微创手术等优点，有望在未来的肿瘤精确治疗中发挥重要作用。作为PDT的重要组成部分，光敏剂(PSs)应具有生物相容性好、光毒性大、亮度高、发射波长长等优良特性。目前，越来越多的有机PSs被报道成为抑制肿瘤增殖的有效药物。但随之而来的问题，如荧光聚集引起的猝灭(ACQ)效应和肿瘤微环境缺氧，导致荧光成像引导的PDT可视化差，疗效降低。具有先进的聚集诱导发射(AIE)特性的荧光团在聚集时发出明亮的荧光，但在溶液中荧光很弱或消失，这为解决ACQ问题提供了很好的启发。近年来，新发现了具有独特AIE特性的PSs可以用作新的荧光成像引导的PDT，特别是明确指导设计AIE活性PSs的分子方法，具有独特AIE特性的PSs在提供丰富的高亮度PSs方面发挥了重要作用。然而，大多数报道的AIE活性PSs在光触发后产生II单线态氧(¹O₂)，也就是说需要足够的氧气来支持PDT中的¹O2的产生。遗憾的是，癌细胞的异常增殖和凋亡以及扭曲的肿瘤血管导致严重的肿瘤缺氧，这已经成为许多抗肿瘤方案限制治疗结果的重要因素之一。虽然已经提出了许多新的增氧方案，如高压氧、肿瘤自补氧系统，但仍不能取得满意的效果，甚至常常产生不良的副作用，创造低氧依赖性的PSs更有希望克服肿瘤缺氧。

如图1A所示，ROS(reactive oxygen species活性氧)可以明确地分为两类，一种是能量转移到O₂，产生type II ¹O₂，另一种是电子转移获得typeⅠ ROS，如自由基(OH·和¹O₂^-·)和过氧化氢(H₂O₂)。通常，typeⅠROS被认为是PDT中毒性最强的氧化剂，它可以引发复杂的歧化反应形成O₂，使O₂在这些级联生物反应中可循环利用，这对提高抗缺氧性能具有重要意义。目前，大多数产生I型ROS的光敏剂都是含金属的配合物(e.g,TiO₂ and ZnO)，生物降解性差，且可能产生副作用。酞菁类、氯类和二苯并噻嗪类等有机材料在生理环境下荧光效率较差，因为它们的疏水刚性结构通常会导致ACQ问题。除此之外，在传统PSs中，严重的聚集导致ROS生成能力减弱，导致PDT结果不理想。近年来，如图1B所示，新型激活型PSs因其强大的固体荧光和较好的PDT效率而受到越来越多的关注。丰富的AIE活性I型PSs材料体系有利于开发荧光成像引导肿瘤PDT治疗的发展。在I型光敏剂中引入AIE特性来获得明亮的光敏剂，可以同时抑制ACQ效应和肿瘤缺氧。然而，由于在这两个紧密竞争的过程中，II型过程占主导地位，具有AIE性质的I型PSs的可行分子策略很少。