[发明专利]胸腺素β4在制备肺纤维化合并肺癌病治疗药物中的应用

说明书

本发明公开了胸腺素β4、其活性片段或其衍生物在在制备肿瘤治疗药物中的应用。本发明公开的上述应用以及药物制剂不仅可以有效下调肿瘤标志物、抑制肺部肿瘤生长，同时能够显著减少肺纤维化、降低炎性反应、改善肺功能。

技术领域

本发明公开了一种蛋白质在制备药物中的应用，属于药品制备领域。

背景技术

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确。肺纤维化是一种异质性的慢性瘢痕性疾病，包括特发性肺纤维化(IPF)以及结缔组织病、药物、职业等因素导致的继发性肺纤维化(SPF)。IPF是间质性肺炎中最常见的类型，病情呈进行性发展，预后极差，死亡率在54％～70％之间，中位生存期为3～5年，严重威胁人类的健康，同时也给家庭和社会带来严重的经济负担。肺癌是IPF患者最重要的合并症之一。在IPF患者人群中，肺癌的发病率在2.7％～48％之间，显著高于一般人群。

慢性炎症学说被认为是肺纤维化与肺癌的共同发病机制。慢性炎症本质是多种致炎因子反复、持续刺激肺泡上皮导致其损伤、脱落、增生和修复，若不提前干预，最终可出现鳞状细胞上皮不典型增生、化生甚至癌变。同理，肺泡发生炎症时，一些炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞会发生迁移并聚集在受损部位，同时释放炎性介质，如蛋白酶、活性氧自由基等，促使肺泡上皮细胞发生化生、甚至癌变。而肺纤维化是间质性疾病中的慢性炎症疾病。在纤维化肺中，反复发生上皮损伤的部位会出现纤维母细胞迁移、增殖、分化和抗凋亡能力的增强。最新证据显示，肺功能异常及肺结构损坏更容易发生肺癌。

目前，肺纤维化合并肺癌(IPF-LC)的治疗常颇为棘手，对于IPF-LC的治疗尚无明确共识。其好发于老年人，肺功能较差，对手术、化疗的耐受程度低，且手术、化疗和放疗等治疗手段均可能导致特发性肺纤维化急性加重，而后者是致死性不良事件。放疗及靶向治疗本身就存在导致肺间质纤维化的风险。IPF-LC化疗方案适用性有限，而且化疗会引起肺部感染、中性粒细胞减少、呼吸功能不全和心血管并发症的发生，部分化疗药物尤其是吉西他滨、环磷酰胺、紫杉醇等常会引起严重呼吸困难导致IPF急性加重(AE-IPF)。虽然对于早期非小细胞肺癌，外科手术是首选的治疗方法，但手术也是导致IPF病情恶化的重要危险因素，甚至在对IPF患者行肺部结节诊断性穿刺活检时，都会引起AE-IPF。据报道，合并肺癌患者较单纯IPF患者病死风险增加7倍，IPF患者诊断为肺癌后的1年、3年、5年全因死亡率分别为53.5％、78.6％、92.9％。有关IPF-LC患者应怎样选择合适的治疗手段，目前尚无定论。

胸腺素beta 4(Thymosin beta 4，Tβ4)是一个具有多重生物学功能的43个氨基酸的小分子多肽，广泛存在于哺乳动物及其他脊椎动物的组织、器官和细胞中，其氨基酸序列为Ac-SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTETQEKNPLPSKETIEQEKQAGES，目前已鉴定出序列中存在的三个功能活性区域：第1～4、第1～15和17～23位氨基酸。其中第1～4位氨基酸具有抗炎功能，第1～15位氨基酸能够抑制细胞凋亡并对细胞起到保护作用，第17～23位氨基酸影响细胞迁移、与肌动蛋白结合、促进伤口愈合、血管再生。体外实验证实，Tβ4能显著下调IL-1β、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、MIP-1β、MIP-2和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等细胞因子和趋化因子，还能抑制TNF-α介导的核因子-κB(NF-κB)激活，从而起到抑制炎症反应的作用。Tβ4不仅有多重生物学功能，而且局部使用耐受性和安全性良好。