[发明专利]通过使用VLP复制子投递II类MHC抗原的癌症免疫疗法

说明书

本文中描述的是预防或治疗哺乳动物受试者中疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用有效剂量的药物组合物，其包含病毒样颗粒(VLP)，该颗粒包含：包含重组多核苷酸的α病毒复制子，逆转录病毒gag蛋白，和促融合包膜蛋白，其中所述多核苷酸包含编码人II类主要组织相容性抗原的两个亚基的序列，其中所述VLP不含有α病毒结构蛋白基因。

本申请是申请日为2014年12月16日，申请号为201480074163.2，发明名称为“通过使用VLP复制子投递II类MHC抗原的癌症免疫疗法”的发明专利申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请要求35 U.S.C.§119(e)下2013年12月16日提交的美国临时专利申请no.61/916,394的权益，其内容通过提述完整并入本文。

发明领域

本文描述的发明涉及使用复制缺陷性病毒样颗粒将表达II类主要组织相容性抗原的核酸投递和转录给哺乳动物。

发明背景

癌症治疗，特别是化疗中的主要挑战是缺少对靶癌细胞的特异性，因为小分子被系统性施用并影响具有高有丝分裂指数的所有细胞，从而导致有害副作用。基于抗体的治疗展现对靶细胞的改进的特异性，但导致低功效。单克隆抗体(mAb)构成试剂或药物的最大类别之一。目前mAb的全球市场超过$360亿(Ledford，2020，Nature 468:18-19)。基于抗体的癌症疗法的当前策略仅限于少数细胞外蛋白或受体(Baker，2005，Nature Biotech，23:1065-72；Cohen，等2009，MAbs，1:56-66)，其可接近且在癌细胞的外膜上表达。由于它们是可接近的，可以生成针对其的抗体。例子包括利妥昔单抗(rituximab)(或)，治疗淋巴瘤的一种抗CD20单克隆抗体(mAb)，曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗一些乳腺癌的一种抗Her2mAb，和西妥昔单抗(cetuximab)治疗头颈癌和结直肠癌的一种抗FGF受体mAb(Adams，2005，Nature Biotech，23:1147-57)。它们被证实是用于识别和摧毁癌细胞的有效药剂。然而，没有癌细胞表面上的新的可接近的癌症标志物，这限制了可以产生的未来的Ab储库(repertoire)。

对于开发胞内癌症抗原的较大的未被利用的来源以用于癌症治疗存在未满足的需求。这类胞内癌症治疗靶物的例子包括：Ras突变体、磷酸酶、激酶转录因子、α胎蛋白(AFP)、CA15-3、CA27-29、CA19-9、CA-125、降钙素、钙视网膜蛋白、癌胚抗原、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、结蛋白、上皮膜蛋白(EMA)、因子VIII、CD31、FL1、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病(Gross cystic disease)流体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、抑制素、角蛋白、淋巴细胞标志物、MART-1(Melan-A)、Myo D1、肌特异性肌动蛋白(MSA)、神经丝、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、前列腺特异性抗原、PTPRC(CD45)、S100蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、突触素(synaptophysin)、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、肿瘤M2-PK、波形蛋白、分化簇10(CD10)、CD13、CD15、CD20、CD25、CD28、CD30、CD34、CD99、和CD117。胞内癌症抗原是抗体难以接近的，因此使用针对这些抗原的抗体来治疗癌症患者更加困难，因为由于抗体的较大尺寸，它们可能未到达胞内位置。

一个办法是使那些癌症抗原出来并在肿瘤细胞表面上展示以将它们转化成诱导的抗原提呈细胞(iAPC)和生成针对该肿瘤细胞的癌症疫苗，由此教导肿瘤细胞激活细胞体系(machinery)来制备针对其的抗体。已知肿瘤细胞合成多种是潜在免疫原的蛋白，且从这些蛋白处理的肽将激活患者中的抗肿瘤应答。转染的肿瘤细胞将呈现那些抗原至T(CD4+)辅助细胞和激活溶细胞性T淋巴细胞(CD8+细胞)，并生成效应器和免疫记忆T细胞，有效生成癌症疫苗，这可能是提供保护免于转移(癌症死亡的主要原因)所必要的。该办法用于癌症治疗的吸引力是不需要对癌症抗原的在先了解。因此，它可能对导致任何类型癌症的蛋白或抗原都适用。癌症疫苗是癌症治疗和预防的有前景的工具，因为其用于诱导肿瘤特异性应答连同对健康细胞的最小毒性的潜力。