[发明专利]抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途

说明书

本发明公开了抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物，其特征在于，其结构式如下：其中：取代基R¹为中的一种；取代基R²为中的一种；取代基X为H或者Cl；取代基R³为H、中的一种。

技术领域

本发明公开了抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途。

背景技术

肺癌是目前世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，肺癌中约80％-85％为非小细胞肺癌(NSCLC)，患者确诊时病情大致已处于局部晚期或晚期。

以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点研究发现的表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)可明显提高非小细胞肺癌患者的生存期。表皮生长因子受体是一种跨膜蛋白，分为胞外配体结合区、跨膜区及含TK结构域的胞内区三部分。当表皮生长因子受体与细胞外相应配体结合后，会诱导激酶活化，从而激活下游信号传导途径，导致肿瘤细胞增殖、存活、分化、转移等。

目前，批准上市的EGFR-TKI药物有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼和阿美替尼。

吉非替尼和厄洛替尼为第一代可逆性的EGFR-TKIs，主要用于治疗EGFR的敏感型突变导致的肺癌。

阿法替尼为第二代不可逆的EGFR-TKI，主要用于治疗EGFR-T790M基因突变导致的肺癌。

奥西替尼和阿美替尼为第三代不可逆的EGFR-TKI，主要用于治疗耐药后产生EGFR-T790M基因突变而导致的肺癌。

近期，研究发现大部分病人服用奥西替尼一段时间后，发生了新的EGFR-C797S突变，从而对药物产生了耐药性。因此发现新的小分子抑制剂，用于治疗突变EGFR成为亟待解决的问题。

发明内容

发明目的：本发明针对上述现有技术存在的问题做出改进，即本发明公开了抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途。

技术方案：抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物，其结构式如下：

其中：

取代基R¹为中的一种；

取代基R²为中的一种；

取代基X为H或者Cl；

取代基R³为H、中的一种。

进一步地，所述抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物为化合物1-化合物33中的一种，化合物1-化合物33的取代基如下表所示：

更进一步地，所述抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物为化合物12、化合物13、化合物14、化合物16、化合物28、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33中的一种。

进一步地，上述三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶为EGFR^{L858R/T790M/C797S}激酶。

上述化合物作为EGFR^{L858R/T790M/C797S}激酶的抑制剂。

有益效果：本发明公开的抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物能够很好的抑制EGFR^{L858R/T790M/C797S}激酶。

附图说明