[发明专利]一种头孢噻肟钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢噻肟钠的制备方法，涉及生物医药制备技术领域，包括如下步骤：向纯化水中加入7‑ACA和AE活性酯，搅拌反应，加入硫氢化钠、缓慢加入三乙胺，向混合物加入氢氧化钠溶液；活性炭脱色并过滤；向滤液中加入丁醇搅拌均匀，将混合物的温度降至2～9℃静置；控制溶液温度和搅拌转速，流加丙酮，静置养晶。最后，将养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到头孢噻肟钠晶体。如此设置，采用纯化水作为溶媒，采用一步法制得头孢噻肟钠，提高了头孢噻肟钠的产率和纯度；降温静置得到头孢噻肟钠的无定型粉末，其为后续进一步结晶和晶体长大提供基础，通过调节结晶的温度和搅拌转速得到粒径大且稳定的头孢噻肟钠晶体。

技术领域

本发明涉及生物医药制备技术领域，更具体地说，涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠是重要的抗感染药物之一，其具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等特点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗。例如，呼吸道、腹腔、胆道、脑膜炎、泌尿系统感染、败血症等。

目前，头孢噻肟钠多采用两步法合成，首先在有机溶剂中合成头孢噻肟酸，再进一步合成头孢噻肟钠。之后，在一定的温度条件下向混合溶液中加入晶种和溶析剂，最终得到头孢噻肟钠晶体。但是，采用两步法制备得到的产物纯度以及产率均较低，且有机溶剂会对环境产生一定的影响，制得的头孢噻肟钠晶体的晶型不好，晶体粒径小且不稳定。

因此，如何解决现有技术中头孢噻肟钠的产率和产物纯度较低，且晶体的晶型不好、粒径小且不稳定的问题，成为本领域技术人员所要解决的重要技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢噻肟钠的制备方法，以解决现有技术中头孢噻肟钠的产率和产物纯度较低，且晶体的晶型不好、粒径小且不稳定的问题。本发明提供的诸多技术方案中的优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。

为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，包括以下步骤：

a.在温度15～20℃下，向纯化水中加入7-ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25分钟，加入硫氢化钠，然后持续搅拌条件下缓慢加入三乙胺；将混合物的温度保持在2～5℃，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的加入时间为20～35分钟，保持2～5℃的温度持续搅拌至反应完全；

b.将步骤a所得混合物升温至15～20℃，向上层澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，过滤取滤液；向滤液中加入丁醇搅拌均匀，将混合物的温度降至2～9℃条件下静置；

c.将步骤b的溶液温度控制在12～18℃，搅拌转速为60～100转/分钟，流加丙酮，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶30～40分钟；

d.开启搅拌，控制温度12～18℃，控制搅拌转速100～130转/分钟，继续流加丙酮，停加丙酮后，将混合物降温至2～10℃，养晶50～60分钟；

e.将步骤d养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥得到头孢噻肟钠晶体。

优选地，步骤a中各组分的加入量分别为：纯化水20L、7-ACA2kg、AE活性酯3kg、硫氢化钠0.4kg、三乙胺2L、氢氧化钠溶液5L；所述氢氧化钠溶液的浓度为10％。

优选地，步骤b中丁醇的加入量与滤液的体积相等。

优选地，步骤d中流加丙酮的体积为步骤a中纯化水的体积的5倍，且流加时间为2～3小时。