[发明专利]制备拉坦前列烯布诺德的方法和其中间物以及包含其的组合物

说明书

本发明关于制备拉坦前列烯布诺德的方法和其中间物以及包含其的组合物。本发明特别关于制备拉坦前列烯布诺德的方法及由所述方法制备的中间物。本发明亦关于包含高纯度拉坦前列烯布诺德的拉坦前列烯布诺德组合物。

技术领域

本发明关于用于制备拉坦前列烯布诺德的方法，及其中间物与包含其的组合物。

背景技术

具有下式I结构的拉坦前列烯布诺德(latanoprostene bunod)为一种针对隅角开放型青光眼或高眼压症的眼用溶液Vyzulta的活性医药成分(API)：

WO 2005/068421及WO 2017/093771均揭示藉由使拉坦前列素与硝酸4-溴丁酯反应制备拉坦前列烯布诺德的方法，如流程1中所示。然而，在方法期间将产生各种杂质，包括来自拉坦前列素酸的异构体及副产物，诸如化合物LB-Br及化合物LB-I：

流程1

WO 2019/031774揭示一种藉由使AgNO₃及由拉坦前列素酸及1,4-二溴丁烷制备的化合物LB-Br反应来制备拉坦前列烯布诺德的方法，如流程2中所示：

流程2

然而，在LB-Br与AgNO₃的反应中始终存在一定量的未反应化合物LB-Br，即使所述反应在高温下进行较长时间。此外，5,6-反式拉坦前列烯布诺德亦将在高温长期反应期间经由拉坦前列烯布诺德异构化而产生。因此，WO 2019/031774的方法不仅具有杂质化合物LB-Br，且亦具有5,6-反式拉坦前列烯布诺德的问题。

因为拉坦前列烯布诺德呈油状形式，所以其杂质无法藉由结晶纯化来移除，但可能藉由层析来移除。然而，由于化合物LB-Br及化合物LB-I的极性非常类似于拉坦前列烯布诺德的极性(TLCΔRf0.1)，且5,6-反式拉坦前列烯布诺德的极性几乎与拉坦前列烯布诺德的极性相同，藉由层析仍极难以自拉坦前列烯布诺德移除杂质化合物LB-Br、化合物LB-I及5,6-反式拉坦前列烯布诺德，即使可能，成本将会非常高。

WO 2017/093771揭示使用具有大量(100倍量)特定硅胶的重力硅胶管柱层析来纯化粗制拉坦前列烯布诺德。在纯化后，可部分移除5,6-反式拉坦前列烯布诺德及其他副产物。然而，为了降低工业中纯化的高成本，最好是在制造拉坦前列烯布诺德期间，避免或减少难以移除或分离的杂质的产生，诸如化合物LB-Br、化合物LB-I及5,6-反式拉坦前列烯布诺德。

发明内容

本发明的一方面提供一种用于制备拉坦前列烯布诺德，而不产生前述难以移除或分离的化合物LB-Br或化合物LB-I，且使5,6-反式拉坦前列烯布诺德减到最少的有效且经济的方法。

本发明的一实施态样关于一种用于制备拉坦前列烯布诺德的新颖方法，其包含使拉坦前列素酸与1,4-丁二醇二硝酸酯反应的步骤。

本发明的一实施态样关于一种用于纯化粗制拉坦前列烯布诺德的方法，其藉由用包含残基-SiRaRbRc的硅烷化剂使粗制拉坦前列烯布诺德中的所有羟基硅烷化以形成式LB-3Si的化合物而达成，

其中Ra、Rb及Rc各自独立地为C_1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代的苯基或经取代的苯甲基；且接着使所得式LB-3Si的化合物脱硅烷化，以形成拉坦前列烯布诺德，其纯度高于粗制拉坦前列烯布诺德。

本发明的一方面提供一种如上文所定义的式LB-3Si的新颖中间物。

本发明的另一方面提供一种方法，其包含用1,4-丁二醇二硝酸酯来酯化拉坦前列素酸，以形成拉坦前列烯布诺德及式LB-二聚体的化合物，