[发明专利]一种pH响应性两性霉素B衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种pH响应性两性霉素B衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学制备技术领域。本发明的衍生物通过对两性霉素B分子中海藻糖胺上的氨基进行修饰，得到一种新型结构的两性霉素B衍生物，其与未修饰前的两性霉素B相比，具有肾毒性低、溶血作用小、安全性高的特点。另外本发明还提供了该衍生物的制备方法，同样具有产率高，制备的衍生物具有较好的抗真菌效果，在治疗全身性深部真菌感染方面具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明属于药物化学制备技术领域，涉及一种pH响应性两性霉素B衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

两性霉素B(Amphotericin B，AMB)是一种多烯大环内酯类抗真菌药物，于1955年从奥里诺科河内土壤中的结节状链霉菌(Streptomyces nodosus)的代谢产物中首次被发现。临床上主要用于治疗白色念珠菌、新型隐球菌、酵母菌、毛霉菌和组织胞浆菌等引起的内脏或全身性真菌感染。然而，AMB在水中的溶解度极差，口服生物利用度较低，并且会引起机体产生严重的毒副作用，尤其是溶血毒性和肾脏毒性。1958年，制剂研究者们为了改善AMB的水溶性，推出了两性霉素B脱氧胆酸盐注射剂(Fungizone)。但在临床使用中，多数患者都出现了恶心、发烧等各种急性不良反应以及肝肾毒性等副作用，长期使用后出现蛋白尿、低血钾等症状，大大的限制了其使用范围。为了减轻注射剂存在的毒副作用，研究者们后来开发出一系列AMB的新型递药系统，如脂质体、微球、纳米球(聚合物胶束)等。目前临床上常用的三种制剂是两性霉素B脂质体(AmBisome)、两性霉素B脂质复合体(Abelcet)和两性霉素B胆固醇复合体(Amphotec)。虽然这些新型药物载体可以改变AMB在体内的分布情况，降低其肝肾毒性，但它们存在价格昂贵和成本较高等问题，以致限制了其广泛应用。

近几十年来，国外众多研究者致力于AMB分子的结构修饰，合成出大量的AMB衍生物，以期降低其毒性和改善其水溶性。基于真菌感染部位的微酸环境，采用pH响应性可降解基团对AMB分子进行化学结构修饰，制备一种pH响应性AMB衍生物。马来酸酐(MA)、柠康酸酐(CA)和2,3-二甲基马来酸酐(DMMA)可与含有氨基的化合物反应，通过生成的β-羧酸酰胺键来保护氨基。该酰胺键可在酸性条件下发生水解反应，暴露出原有化合物的氨基基团，达到无痕降解的目的，这一特性可用于药物衍生物(前药)的酸敏释放。因此，本发明选取MA、CA和DMMA作为酰化剂，与AMB反应得到一种具有pH响应性可降解的新型AMB衍生物，其与两性霉素B相比，肾毒性低、溶血作用小、安全性高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种pH响应性两性霉素B衍生物；本发明的目的之二在于提供一种pH响应性两性霉素B衍生物的制备方法；本发明的目的之三在于提供一种pH响应性两性霉素B衍生物在制备用于抑制真菌生长或治疗真菌感染性疾病的药物中的应用；本发明的目的之四在于提供一种包含pH响应性两性霉素B衍生物的药物组合物。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.一种pH响应性两性霉素B衍生物，所述衍生物的结构式如下所示：

其中，R₁为H或烷基；R₂为H或烷基。

优选的，所述R₁为H或甲基；R₂为H或甲基。

进一步优选的，所述衍生物的结构式如下所示：

2.上述pH响应性两性霉素B衍生物的制备方法，所述方法的反应式为：

优选的，所述方法包括以步骤：