[发明专利]取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途

说明书

本发明公开了一种取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶化合物及其用途。本发明所公开的式I化合物具有吡唑并[1,5‑a]嘧啶系列结构，对于原肌球蛋白受体(Trk)激酶具有良好的抑制效果，对体外肿瘤细胞增殖也具有良好的抑制作用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶(Trk)是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族包括3个成员，即TrkA、TrkB 和TrkC。Trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关(Patapoutian,A.etal,Current Opinion in Neurobiology,2001,11:272-280)。

文献显示Trk的融合、过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，而在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移(Nakagawara,A.Cancer Letters,2001,169:107-114； Meyer,J.et al,Leukemia,2007:1-10；Pierottia,M.A.and Greco,A.Cancer Letters, 2006,232:90-98；EricAdriaenssens,E.et al,Cancer Research,2008,68(2):346-351； Truzzi,et al,Journalof Investigative Dermatology,2008,128(8):2031-2040)。

当前，Trk激酶抑制剂已成为研究的热点。在近几年发现的新型Trk激酶抑制剂中，很多具有吡唑并[1,5-a]嘧啶的系列结构，如专利WO2010033941、 WO2010048314和WO2011006074。这些新型的抑制剂能够对Trk产生有效抑制，对治疗疼痛和炎症、癌症、神经变性疾病和某些传染病是有效的。

Larotrectinib(LOXO-101)是首个特异性靶向Trk激酶(包括TrkA,TrkB,TrkC)的药物，于2018年11月26日获批上市，针对17种NTRK基因融合肿瘤患者的有效率达75％。

但现有的Trk激酶抑制剂存在抑制效果不够强、安全性低以及出现耐药性等缺陷。

发明内容

本发明的目的在于克服现有化合物抑制效果不够强、成药性低、安全性低的缺陷，提供一种抑制效果好、高成药性、高安全性的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途。

为了实现上述发明目的所采取的方案为：

本发明公开了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

每个R₁独立选自H、卤素、氧代、(C₁-C₆)烷基、OH、(C₁-C₆)烷氧基、NH₂、 NH(C₁-C₆烷基)和CH₂OH；

n是0、1、2、3、4、5或6；

X表示H或者卤素；