[发明专利]NQO1激活型6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸前药及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种NQO1激活型6‑重氮基‑5‑氧代‑L‑正亮氨酸前药及其制备方法和应用。由于多数肿瘤细胞中均高表达NQO1，引入NQO1激活的醌酸基团可以实现对肿瘤靶向作用，能够在肿瘤细胞中高效、快速释放DON前药，达到抑制肿瘤增殖的目的。该前药对NQO1显示出高度的亲和性，可以在NQO1高度表达的肿瘤细胞中快速、高效的定向释放出谷氨酰胺代谢拮抗剂DON，进而降低该药物的毒副作用并提高对肿瘤治疗的靶向效率，为抗肿瘤药物的开发提供了新思路。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种NQO1激活型6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸前药及其制备方法和应用。

背景技术

前药方法是改善潜在药物分子的物理化学、生物药剂学和药代动力学性质的成熟策略。约5-7％的全球批准的药物是前药。近年来，以苯醌、吲哚醌为载体的NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NAD(P)H:Quinone Oxido reductase,NQO1)激活型前药以其良好的选择性和高效的抗癌活性引起人们的广泛关注，在肿瘤治疗领域显示出广阔的应用前景。NQO1激活型前药由触发基团、中间连接链和药效基团构成。触发基团决定着药物与酶的亲和性，其结构中的醌可被NQO1催化还原成酚的结构，继而引发一系列分解反应，释放出活性药物；中间连接链由可自我分解的结构片段构成，其决定药物的稳定性和释放度；药效基团为活性药物，决定着药物的抗癌活性。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达的特性，基于该策略设计的药物被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。靶向NQO1药物有望实现高选择性、特异性杀灭肿瘤细胞。

谷氨酰胺酵解是恶性肿瘤启动代谢重编程过程的重要途径。靶向谷氨酰胺代谢通路的关键限速酶谷氨酰胺酶(Glutaminase,GLS1)进行抗肿瘤研发已成为研究热点。6-重氮基5-氧代 -L-正亮氨酸(DON)作为GLS1的底物竞争性抑制剂，在临床上表现出优良的抗肿瘤活性，但由于DON存在严重的胃肠道副作用，限制了其在临床上的进一步应用。临床数据显示： DON在体内的生物分布不均匀，会造成严重的胃肠道毒副作用，从而使临床使用受到限制。为了避免DON的毒性，本发明设计合成了NQO1激活型DON前药以解决DON毒副作用，为其成为高效靶向谷氨酰胺代谢药物提供了可能。

发明内容

本发明的目的是提供一种NQO1激活型6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸前药及其制备方法和应用。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

如式I所示的NQO1激活型6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸前药或其药学上可接受的盐，

其中：R₁选自氢、甲基、乙基、异丙基、环己基、环戊基、苯甲基、苯乙基、苯丙基；

R₂选自氢、C₁-C₆烷烃、甲氧基、卤素；

R₃选自氢、C₁-C₆烷烃、甲氧基、卤素；

R₄选自氢、C₁-C₆烷烃、甲氧基、卤素；

R₅选自氢、C₁-C₆烷烃、卤素；

R₆选自氢、C₁-C₆烷烃、卤素。

进一步地，如式I所示的NQO1激活型6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸前药为如下任一化合物：

如式I所示的NQO1激活型6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸前药的合成方法，如下式所示：