[发明专利]一种三氮唑并[1,5-a]吡嗪制备方法及其应用

说明书

本公开涉及一种三氮唑并[1,5‑a]吡嗪制备方法及其应用。具体而言，提供了一种制备三氮唑并[1,5‑a]吡嗪化合物(式f化合物)的方法，该方法包括式e化合物与还原剂反应以形成式f化合物的步骤，该工艺操作简便、收率且所得样品质量高，适于大规模生产三氮唑并[1,5‑a]吡嗪。另一方面，本公开还提供了式f化合物在制备HBV抑制剂如式I化合物或其可药用盐方法中应用。

技术领域

本公开涉及一种三氮唑并[1,5-a]吡嗪制备方法及其应用。

背景技术

WO2019020070A描述了一种具有HBV抑制活性的化合物(S)-N5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N3-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氢-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺，药效实验显示了该化合物对HBV衣壳蛋白正常装配具有明显的抑制作用，并且其药代吸收良好，生物利用度高。同时该新型结构的化合物对HepG2细胞体外增殖抑制没有影响或影响较小，表现出较好的安全性，

其制备工艺如下所示：

，其中6-甲基-三氮唑并[1,5-a]吡嗪作为制备前述HBV抑制剂关键中间体。Click反应通用于制备三氮唑结构，然而在Click reaction构成三氮唑并[1,5-a]吡嗪结构时，总是会产生6-位甲基异位产物，尤其当放大至公斤级别时，Click reaction不利于工艺放大生产，同时也制约了终产品的质量和收率

考虑如何避免或减少杂质甲基异位产物的产生直接关系到该步工艺收率以及后续产品的质量的问题。为此急需要开发一条新的三氮唑并[1,5-a]吡嗪的制备方法。

发明内容

本公开(The disclosure)提供了制备式f化合物或其可药用盐的方法，包括式e化合物与还原剂反应以形成式f化合物的步骤，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚、硼氢化钠-三氟硼或硼氢化钠-三氯化铝，优选硼烷二甲硫醚

其中，R¹选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基(包括但不限于甲氧基、乙氧基或丙氧基)、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酰氧基(包括但不限于甲酰氧基、乙酰氧基或丙酰氧基)中的一个或多个取代基所取代，

R²各自独立选自烷基(包括C_1-6烷基，如甲基、乙基、异丙基)或环烷基(包括C_3-8环烷基，如环丙基、环戊基、环己基)；

R³选自氢或氨基保护基，所述氨基保护基选自叔-丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基或苄基氧基羰基；

n＝0-4间任一整数(包括0、1、2、3或4)。

在一些实施方案中，式f化合物中R¹选自氢或C_1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基。

在一些实施方案中，式f化合物中R²选自甲基、乙基、环丙基或环戊基。

在一些实施方案中，式f化合物中R³选自氢、叔-丁氧基羰基或苄基氧基羰基。

在一些实施方案中，式e化合物为

其中R¹～R³如式e化合物中所定义。

在一些实施方案中，式e化合物为