[发明专利]化合物GB-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用

说明书

本发明公开了化合物GB‑0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明通过模拟筛选及体外验证，基本明确了小分子化合物C₂₈H₃₀F₂N₆O₈S即GB‑0139对于心肌梗死后促进心肌过度纤维化的核心蛋白—半乳糖凝集素‑3介导的心脏成纤维细胞的功能亢进的显著调控作用。再通过体内实验，验证了化合物GB‑0139能直接通过结合纤维化过程中核心分子半乳糖凝集素‑3的功能基团进而阻断其所介导的核心通路TGFβ‑smad2/3激活达到改善心肌梗死后心肌的过度纤维化，该发明具有高度特异性，不干涉非相关通路，较传统药物的适用性更为广阔。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种化合物GB-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用。

背景技术

心肌梗死(MI)后残存的心肌组织经历了以心肌纤维化为主要病理进程的连续性改变，早期纤维化有助于控制梗死面积，防止心脏破裂，而后期过度纤维化所致的心室重构则能影响心脏收缩和舒张功能及具有潜在的致恶性心律失常作用。心肌纤维化在MI过程中经历着从适应性代偿(早期)到病理性失代偿(后期)的转变，失控的成纤维细胞表型转化是MI后期心肌纤维化产生病理性失代偿的主要原因，虽然梗死区纤维修复完成，但纤维化进程仍未结束，以致缺血区及非梗死区心肌组织受累于梗死区纤维修复所介导的过度纤维化，进而“牵一发而动全身”影响整体心脏生理功能并为远期恶性心律失常的发生埋下“种子”。

在成纤维细胞的表型转化过程中，转化生长因子β(TGF-β)是纤维化过程中最关键的因素之一，也是致纤维化最强烈的分子。其通过与TGFβR结合后，磷酸化下游Smad2/3，后者与Smad4结合进入细胞核，调控Smad依赖基因转录，促进成纤维细胞表型转化。为了寻找一个在MI后期对TGF-β-Smad通路有调控作用的分子或能反映心梗后期纤维化程度的标志物，目前越来越多的研究把焦点聚集在了半乳糖凝集素3(Galectin-3,Gal-3)上。Gal-3是β-半乳糖凝集素超家族的成员，含有一个连接到富含脯氨酸和甘氨酸的糖基识别结构域，参与细胞黏附、增殖、凋亡、免疫反应等多种病理生理过程。Shen等的研究表明，Gal-3表达水平升高能引起TGF-β/α-SMA/Col I途径的激活加重心房肌纤维化及促进成纤维细胞的表型转化。Lax等的研究则发现在心肌梗死组织中，Gal-3、TGFβ、Smad3、sST2等纤维化相关标志物显著升高。目前普遍认为，在MI的过程中，Gal-3是参与TGF-β-Smad途径调控心肌成纤维细胞表型转化的关键分子。然而目前Gal-3如何参与TGF-β-Smad途径调控MI后期过度心肌纤维化，即参与成纤维细胞表型转化的机制研究仍处于起始阶段。而在MI后期过度心肌纤维化为背景下的针对Gal-3相关生物活性靶点设计筛选的高选择性、高特异性的干预药物、抑制剂仍无相关报道。因此，目前亟待明确Gal-3介导的心肌纤维化的相关机制及以相关机制为基准研制针对Gal-3生物活性区域设计的高选择性小分子抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物GB-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，化合物GB-0139能直接通过结合纤维化过程中核心分子半乳糖凝集素-3(Gal-3)的功能基团进而阻断其所介导的核心通路TGFβ-smad2/3激活达到改善心肌梗死后心肌的过度纤维化，该发明具有高度特异性，不干涉非相关通路，较传统药物的适用性更为广阔。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供化合物GB-0139或其相关抑制剂在制备治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物或医疗器械中的应用，所述化合物GB-0139的分子式为C₂₈H₃₀F₂N₆O₈S。