[发明专利]噻吩并吡咯酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及噻吩并吡咯酰胺类衍生物和制备方法，及其作为MEK抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。本发明的提供一种通式所示的噻吩并吡咯酰胺类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；本发明所述MEK抑制剂具有特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过实验结果显示，本课题组合成的噻吩并吡咯酰胺类衍生物具有开发靶向抗肿瘤药物的前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及噻吩并吡咯酰胺类衍生物和制备方法，及其作为MEK抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重影响人类的寿命，且发病率和致死率在全球呈逐年增长趋势。 2018年全球有约1810万新增恶性肿瘤患者。而在中国每年新增410万恶性肿瘤患者，且260万人死于恶性肿瘤。以基因突变类型导向的靶标治疗，已经成为恶性肿瘤治疗的主要趋势。RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在肿瘤发生和进展中起着重要的作用，调控细胞的增殖和凋亡。研宄发现，三分之一的恶性肿瘤，会有RAS/RAF/MEK/ERK通路的上调发生。RAS突变的肿瘤占所有肿瘤的30％， RAF突变的肿瘤占所有肿瘤的7％。MEK激酶位于RAF下游，包含7个激酶(MEK1，MEK2，MEK3-7)。其MEK1和MEK2为密切相关的，双特异性酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MEK激酶在他们的特异性MAP激酶底物活性环内选择性地磷酸化酪氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基。MEK包含一个氨基末端，一个催化域，一个羧基末端。催化域同源性大，而氨基和羧基末端多样化。ERK1和ERK2为目前唯一已知的MEK1/2的底物，因此MEK1/2为肿瘤治疗的具有吸引力的靶标。

近年来，MEK抑制剂的开发及其在肿瘤治疗中的应用取得了很大的进展。 CI-1040是第一个进入临床试验的MEK抑制剂，由辉瑞/华纳兰伯特公司研发推进。该化合物是一种新类型苯羟肟酸酯类化合物，由其前体邻氨基苯甲酸衍生而来的MEK抑制剂。但由于CI-1040溶解性差，清除速度快，血药暴露量不理想，从而导致2003年完成的两项Ⅱ期研宄，因抗肿瘤活性不足而告以失败。然后，辉瑞/华纳－兰伯特公司优化了CI-1040的羟肟酸酯侧链，从而改善溶解度和口服用药的暴露，这一努力使得辉瑞/华纳－兰伯特公司发现了PD－0325901。但在临床试验中，患者被观察到该化合物可穿透血脑屏障并产生神经方面的毒副作用。接着，进行了一系列的化合物结构优化工作，发现了考比替尼，该药于2015年获得FDA的批准并上市，但该化合物的药效并不突出。同时，阿瑞生物在PD－0325901的基础上发现了一个新系列的苯并咪唑类化合物司鲁替尼，其中用4-N取代4-F，既保留H受体也避免了血脑屏障的穿透，但不幸地是药物活性被降低了。另一种化合物比尼替尼于2018年获得FDA批准，与AZD244具有相同的核心结构。然而，这种化合物被发现能够透过血脑屏障，从而导致中枢神经系统毒性。长期以来，药物合成研究领域一直关注新型支架、高效率、无毒副作用的MEK抑制剂开发。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新型噻吩并吡咯酰胺类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其作为MEK靶点抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的噻吩并吡咯酰胺类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

所述R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、烯烃基或炔烃基。

所述X或Y选自氢、卤素、C₁-C₆烷基。

本发明通式(I)所示的N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物，选自：