[发明专利]一种阿昔洛韦的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种阿昔洛韦的制备方法，包括，以鸟嘌呤核苷为起始原料，在硼酸的催化作用下与酸酐形成二乙酰鸟嘌呤，然后在锌铝活性催化剂作用下，与2‑氧杂‑1，4‑丁二醇二乙酯反应形成二乙酰阿昔洛韦，最后与氨水反应得到阿昔洛韦原料药。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种阿昔洛韦的制备方法。

背景技术

阿昔洛韦(ACV)，又名无环鸟苷，英文名acyclovir，化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种高效广谱的抗病毒药，1981年英国首先合成应用，现在已被列入我国国家基本治疗药物，市场需求量大。该药对I型及II型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该类药物还可以应用于抗HIV病毒。

关于阿昔洛韦的合成方法和生产工艺的研究一直受到人们的重视，至今已有多种合成方法。虽然阿昔洛韦的工艺成熟度不断提升，但是现有工艺存在如下问题：产品收率低、催化剂回收困难等问题。

发明内容

针对现有技术中的问题，本发明提供一种阿昔洛韦的制备方法，解决了现有工艺中产品收率低，催化剂回收困难的问题，开创性采用锌铝活性催化剂作为反应体系，形成固液式固定床反应体系，基于物相差达到快速分离的效果。

为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：

一种阿昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，二乙酰鸟嘌呤的合成：以鸟嘌呤核苷、酸酐和硼酸为原料制备二乙酰鸟嘌呤；

步骤2，二乙酰阿昔洛韦的合成：以甲苯、二乙酰鸟嘌呤、锌铝活性催化剂和2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯为原料，制备二乙酰阿昔洛韦；

步骤3，阿昔洛韦的合成：以二乙酰阿昔洛韦、氨水为原材料制备阿昔洛韦原料药。

所述步骤1中的二乙酰鸟嘌呤的合成中，硼酸为酸性催化剂，具体包括如下步骤：

s1，将鸟嘌呤核苷和醋酐加入至反应釜中，加入作为催化剂的硼酸并升温反应6-10h，然后降温后保温6-10h，得到反应液；所述鸟嘌呤核苷和醋酐的质量比为1:6.4-6.7，所述硼酸的加入量是鸟嘌呤核苷质量的0.001-0.004；所述升温反应的温度为110-120℃，所述降温的温度为100-102℃；

s2，将反应液进行减压蒸馏反应，然后降温保持5-6h，低温离心并采用醋酐清洗得到二乙酰鸟嘌呤，所述减压蒸馏的压力为大气压的70-80％，减压蒸馏后的浓缩液是反应液的40-60％，所述降温保持的温度为5-10℃。

所述步骤2中，二乙酰阿昔洛韦的合成包括：

t1，将甲苯、二乙酰鸟嘌呤投入至反应釜中，加入锌铝活性催化剂并缓慢升温回流，分水；然后滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流1-2小时，得到二乙酰阿昔洛韦粗品，所述二乙酰鸟嘌呤在甲苯中的浓度为0.64mol/L，所述锌铝活性催化剂的加入量是二乙酰鸟嘌呤摩尔量的2-5％，缓慢升温至110-115℃，升温速度为2-5℃/min，所述2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯的加入量是二乙酰鸟嘌呤摩尔量的200-210％；所述保温回流结束后取出催化剂，进行反应液蒸发，并降温至10-15℃，离心得到粗品；

t2，将二乙酰阿昔洛韦粗品加至甲醇中回流洗涤，并降温至离心分离，得到二乙酰阿昔洛韦，且所述二乙酰阿昔洛韦的含量＞99.4％；所述二乙酰阿昔洛韦粗品与甲醇的质量比为1:8-15，回流洗涤的温度为70-80℃，降温的温度为10-20℃。